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為了更有效地預(yù)防原發(fā)性肝癌根治性治療人群的復(fù)發(fā)、改善預(yù)后、提高生存率，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，以國內(nèi)外原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的危險因素、病理基礎(chǔ)、臨床特征及預(yù)防研究進展為依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際情況，制定《原發(fā)性肝癌三級預(yù)防共識（2022年版）》，為原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防、監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及采取有效措施提供重要依據(jù)。

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是常見惡性腫瘤及主要腫瘤致死病因之一，主要病理學(xué)類型包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、HCC-ICC混合型肝癌，少見未分化型肝癌，其中HCC占75%～85%［1］，本“共識”中“原發(fā)性肝癌”主要指HCC。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2020年全球癌癥負擔(dān)年報（Globocan 2020）［1］，新發(fā)肝癌90.6萬例，發(fā)病率居惡性腫瘤第6位，死亡83萬例，病死率居第3位；中國新增41萬例，居惡性腫瘤第5位，死亡39.1萬例，病死率居第2位。2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布 2016 年全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，整體癌癥發(fā)病率仍持續(xù)上升，其中，新發(fā)肝癌38.9萬例，發(fā)病率為17.65/10萬人（男性26.65/10萬人，女性8.65/10萬人），居惡性腫瘤第3位，死亡 33.6 萬例，死亡率 15.07/10 萬人，居惡性腫瘤第2位［2］。目前，我國肝癌5年生存率僅為11.7%～14.1%［3-4］，降低肝癌根治性治療后復(fù)發(fā)率、提高復(fù)發(fā)肝癌的早期診斷率是提高5年生存率的重要措施之一。

為落實《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017-2025年）》提出的有關(guān)工作要求，特別是實現(xiàn)慢性病健康管理及癌癥 5 年生存率提高 15% 的目標(biāo)，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會腫瘤預(yù)防與控制專業(yè)委員會、慢病預(yù)防與控制分會、健康傳播分會聯(lián)合制定了《中國肝癌一級預(yù)防專家共識（2018）》［5］，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學(xué)會肝病專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等發(fā)布了《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測指南（2020版）》［6］ ，國家衛(wèi)生健康委員會頒布了《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［7］ ，分別針對不同HCC人群的預(yù)防、篩查和診治提出了指導(dǎo)性建議和規(guī)范方案。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2021年3月發(fā)布《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防共識（2021年版）》［8］ ，本次組織國內(nèi)有關(guān)專家，依據(jù)國內(nèi)外HCC復(fù)發(fā)的危險因素、病理機制、預(yù)防措施、監(jiān)測及診斷技術(shù)、相關(guān)治療的研究進展，制定《原發(fā)性肝癌三級預(yù)防共識》。廣義的原發(fā)性肝癌三級預(yù)防指對明確診斷HCC的人群采取有效的抗腫瘤、抗復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移、病因相關(guān)疾病治療及復(fù)發(fā)監(jiān)測，以提高患者生存率、改善生存狀況的措施。隨著肝癌診斷及治療技術(shù)水平的不斷提升、新型抗腫瘤藥物的研發(fā)及應(yīng)用，臨床診療方案不斷優(yōu)化，新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療顯著提高了HCC的手術(shù)及局部消融治療率，可獲得根治性治療的人群日益增長。本“共識”中原發(fā)性肝癌三級預(yù)防是對已發(fā)生HCC的患者行根治性治療后，進一步采取減少 HCC復(fù)發(fā)、降低病死率和提高總體生存率的措施。

本“ 共識 ”制定遵循 WHO 在內(nèi)的國際組織證據(jù)等級與推薦分級的評價、制定與評估（Grading of Recommendations Assessment， Development， and Evaluation system，GRADE）循證醫(yī)學(xué)原則，推薦意見的證據(jù)分為 A、B、C 等級，推薦等級分為強（1）和弱（2），見表1。旨在為肝病及相關(guān)專業(yè)的臨床醫(yī)生提供有關(guān)肝癌根治性治療后復(fù)發(fā)的監(jiān)測、診斷及預(yù)防的合理建議和決策參考。臨床醫(yī)生可依據(jù)本“共識”，充分了解相關(guān)病因疾病狀況、HCC復(fù)發(fā)危險因素和現(xiàn)有醫(yī)療資源，在全面考慮患者具體病情及意愿基礎(chǔ)上，制訂全面合理的預(yù)防HCC復(fù)發(fā)和監(jiān)測方案。隨著HCC復(fù)發(fā)機制及診治技術(shù)研究的深入，本“共識”將根據(jù)最新臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新和完善。

原發(fā)性肝癌三級預(yù)防：針對HCC根治性治療后人群，依據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險分層進行監(jiān)測、控制HCC病因相關(guān)疾病及抗腫瘤復(fù)發(fā)治療，以減少HCC復(fù)發(fā)、提高復(fù)發(fā)性HCC的早期診斷率、改善長期預(yù)后的綜合措施（圖1）。

HCC根治性治療：通過肝切除、肝移植及局部消融等治療方法完全消除HCC腫瘤病灶；肝切緣病理學(xué)檢查無癌細胞或癌組織殘余；無血管和膽管侵犯，無淋巴結(jié)或肝外遠處轉(zhuǎn)移的證據(jù)；治療后2個月無腫瘤局部影像學(xué)或血清學(xué)特征性表現(xiàn)?？筛涡灾委烪CC分期包括巴塞羅那肝癌臨床分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）0～A或中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰa～Ⅱa。

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）：肝組織病理學(xué)觀察，顯微鏡下內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)可見癌細胞團。依據(jù)病理特征分為：M0：未發(fā)現(xiàn) MVI；M1：低危型MVI，癌旁 1 cm內(nèi)肝組織≤5個 MVI；M2：高危型 MVI，癌旁1cm內(nèi)肝組織＞5個MVI或遠癌旁肝組織區(qū)域（＞1 cm）MVI。

HCC復(fù)發(fā)：指HCC根治性治療后HCC再次發(fā)生。依據(jù)根治性治療至復(fù)發(fā)時間（time to recurrence，TTR）分為近期復(fù)發(fā)（TTR＜2年）和遠期復(fù)發(fā)（TTR≥2年）。根據(jù)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移部位分為肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)復(fù)發(fā)伴肝外轉(zhuǎn)移。

肝內(nèi)復(fù)發(fā)（intrahepatic recurrence，IHR）：HCC根治性治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā) HCC 病灶，分為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrahepatic metastasis，IM）和多中心發(fā)生（multicentric occurrence，MO）。IM：源于原發(fā) HCC，復(fù)發(fā)腫瘤分化程度相同于或低于原發(fā)腫瘤，多見于中/低分化HCC；MO：在進展性肝病基礎(chǔ)上再次發(fā)生 HCC，與原發(fā)HCC無明確關(guān)聯(lián)。

肝外轉(zhuǎn)移（extrahepatic metastasis，EHM）：HCC 根治性治療后，腫瘤細胞經(jīng)血流或淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移至其他組織和器官中繼續(xù)增長形成轉(zhuǎn)移性腫瘤。血行轉(zhuǎn)移多見于肺、腎、腎上腺、骨骼及腦部；淋巴轉(zhuǎn)移見于肝門、脾門、胰腺旁、主動脈旁及鎖骨上淋巴結(jié)；浸潤及種植轉(zhuǎn)移可見于隔肌、胸膜、腹膜及女性卵巢等。

HCC 復(fù) 發(fā) 常 規(guī) 監(jiān) 測 ：采 用 血 清 甲 胎 蛋 白（alpha-fetoprotein，AFP）或聯(lián)合甲胎蛋白異質(zhì)體 3（lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP，AFP-L3）、異常凝血酶原（des-gamma-carboxy prothrombin，DCP/protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）及常規(guī)腹部超聲，或肝臟多參數(shù)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）動態(tài)增強成像監(jiān)測HCC復(fù)發(fā)的措施。

HCC復(fù)發(fā)加強監(jiān)測：采用多參數(shù)MRI交替或聯(lián)合CT動態(tài)增強成像監(jiān)測HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移的措施，必要時聯(lián)合正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）-CT和/或骨掃描檢查，包括肝、肺、腎上腺、淋巴結(jié)及骨骼等靶器官的監(jiān)測。

無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）：HCC根治性治療至腫瘤復(fù)發(fā)或其他任何原因死亡的時間。

全球多中心數(shù)據(jù)，肝切除后 5 年復(fù)發(fā)率高達 40%～70%，以IHR為主［9-10］，復(fù)發(fā)再切除后5年生存率約為30%～40%［11-12］。局部消融治療5年復(fù)發(fā)率約50%～70%［13］，EHM常發(fā)生于 IHR 再治療后［14］ 。肝移植后 10 年復(fù)發(fā)率為10%～15%［13］，復(fù)發(fā)模式以EHM為主，肺部轉(zhuǎn)移38%［15］。日本Nakano等［16］報道，HCV相關(guān)HCC（HCV-HCC）患者根治性治療后2年累積復(fù)發(fā)率為43.4%，中位復(fù)發(fā)時間34個月。乙型肝炎肝硬化相關(guān)HCC肝切除后1年、3年和5年累計復(fù)發(fā)率分別為16.7%、38.6%和53.7%，丙型肝炎肝硬化相關(guān)HCC為20.8%、52.2%和71.6%［17］。根治后HCC復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者生存狀況，復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)人群5年生存率分別為 23% 和 47%，復(fù)發(fā)患者生存期約減少 54 個月［18］ 。CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期HCC根治性治療后5年復(fù)發(fā)率分別為46.0%、66.6%和81.2%［19］。

慢性 HBV、HCV感染為 HCC主要病因。來自北京、上海、武威、南寧 4 個中心的 115 816 例肝癌病因分析，HBV 標(biāo)志物及抗-HCV 檢出率分別為 80.1% 和 3.4%［20］ 。2 552例HBV相關(guān)HCC（HBV-HCC）隊列研究，抗病毒治療≥3個月和未接受抗病毒治療HCC，肝切除后2年復(fù)發(fā)率分別為 38.5%和 52.3%［21］ 。日本報道，HCV-HCC采用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）治療人群1年、3年復(fù)發(fā)率分別為3.6%和42.1%，而未治療人群分別為 21.7% 和 61.9%［22］ 。薈萃分析顯示，HCV-HCC根治性治療后DAAs治療和未治療人群HCC復(fù)發(fā)率分別為14.75/100人年和23.21/100人年［23］。HBV/HCV重疊感染相關(guān) HCC患者肝切除后 5年復(fù)發(fā)率為 52.8%［24］ 。因此，HCC根治性治療后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測、預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)。

推薦意見1：HCC復(fù)發(fā)隨臨床分期進展（BCLC 0～A/CNLC Ⅰa～Ⅱa期）呈遞增趨勢；近期復(fù)發(fā)以肝內(nèi)復(fù)發(fā)多見；5～10年累計復(fù)發(fā)率隨時間延長而上升，HCC根治性治療后應(yīng)采取有效措施預(yù)防和監(jiān)測復(fù)發(fā)（A1）。

（一）HCC形態(tài)及病理學(xué)特征

HCC侵襲性病理特征與根治性治療后近期復(fù)發(fā)有關(guān)。腫瘤直徑＞5 cm、數(shù)目多、無包膜或包膜不完整、腫瘤細胞低分化、MVI 及衛(wèi)星灶為復(fù)發(fā)危險因素。日本 1 206 例HCC分析報道，腫瘤直徑3～5 cm、>5 cm患者肝切除后EHM風(fēng)險分別為直徑<3 cm的2.86和4.72倍［25］。單發(fā)腫瘤＞5 cm的HCC肝切除后復(fù)發(fā)風(fēng)險為≤5 cm的1.8倍［26］。2～3個腫瘤復(fù)發(fā)率顯著高于單發(fā)腫瘤［27-28］ 。HCC腫瘤包膜浸潤患者HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險為包膜完整患者的2.06倍［29］ ；腫瘤細胞低分化患者肝移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險為腫瘤細胞中高分化患者的3.3倍，5年復(fù)發(fā)率分別為39.3%和13.0%［30］。

門靜脈分支MVI是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的潛在來源，肝靜脈系統(tǒng)MVI是術(shù)后復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移擴散的主要來源［31］。HCC伴MVI，肝切除1年復(fù)發(fā)率增加至3.1倍（23.3%對比7.5%），肝移植后 5年復(fù)發(fā)率增加至 3.9倍（12.8%對比 3.3%）［32］ 。單發(fā)腫瘤直徑＞5 cm患者MVI發(fā)生率顯著高于≤5 cm患者（61.1%對比15.7%）；2～3個腫瘤結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑＞5 cm和≤5 cm患者MVI發(fā)生率分別為56.2%和33.3%［26］。

HCC腫瘤結(jié)節(jié)周圍的衛(wèi)星灶主要由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起，可反映腫瘤侵襲性，單發(fā)腫瘤＞3 cm 衛(wèi)星灶發(fā)生率顯著高于≤3 cm 患者（35.5% 對比 12.3%）［33］ ；伴有衛(wèi)星灶和無衛(wèi)星灶5年復(fù)發(fā)率分別為37.5%和16.8%［30］。

（二）HCC血清生物標(biāo)志物水平

HCC根治性治療前血清AFP、AFP-L3及PIVKA Ⅱ/DCP水平及治療后復(fù)發(fā)情況可一定程度反映腫瘤的侵襲性，預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。

1. AFP：預(yù)警及診斷HCC的常規(guī)指標(biāo)，根治性治療前AFP水平及治療后復(fù)常情況可預(yù)測HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險。AFP≥200 ng/ml 為 MVI 的獨立預(yù)測因素，AFP≥200 ng/ml 與AFP＜200 ng/ml 患 者 比 較 ，MVI 發(fā) 生（40.0% 對 比17.8%）、腫瘤細胞低分化（WHO 分級 G3，11.1% 對比3.1%）［30］ 、EHM 風(fēng)險（3.16∶1）均顯著增高 ［34］ 。以 AFP＜20 ng/ml、20～400 ng/ml和＞400 ng/ml分層分析，2年復(fù)發(fā)率依次為19.5%、25.0%和46.2%［35］。

肝移植前 AFP 水平可預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，AFP≤100 ng/ml、100～499 ng/ml 和>1 000 ng/ml 人群 5 年HCC復(fù)發(fā)率依次為7.2%、13.3%和35.0%；AFP>1 000 ng/ml患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增高［3 組復(fù)發(fā)風(fēng)險比（hazard ratio，HR ）為0.14∶0.35∶1］，AFP 500～1 000 ng/ml患者HCC復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)風(fēng)險與>1 000 ng/ml人群差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［36］。另有研究報道，AFP＞25.5 ng/ml較≤25.5 ng/ml 人群肝移植后 10 年累積復(fù)發(fā)率顯著增高（34.3% 對比11.5%，s HR =3.3），移植等待期間AFP增高＞20.8%復(fù)發(fā)風(fēng)險增高［37］ 。根治性治療后AFP未復(fù)常者近期和遠期復(fù)發(fā)率分別為復(fù)常者的3倍和2倍［38］。

2. AFP-L3：AFP-L3 為 AFP 的亞型之一，為 HCC 細胞分泌的特異蛋白。2005 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)應(yīng)用于肝癌的預(yù)警及預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，AFP-L3≥5%和＜5%人群1年復(fù)發(fā) 率 分 別 為 21.4%～29.3% 和 10.0%～14.7%，3 年為59.5%～64.4%和33.6%～43.5%［39］。AFP-L3≥10%復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著增高［40］ ，治療后未復(fù)常者復(fù)發(fā)風(fēng)險為復(fù)常者的5倍［41］。

3. DCP/PIVKA Ⅱ：DCP與HCC的MVI、復(fù)發(fā)和預(yù)后顯著相關(guān)。5 647例獲得根治性治療HCC Meta分析顯示，以 40 mAU/ml 或 100 mAU/ml 為界值，射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療前高水平 DCP 患者RFS顯著縮短［42］。470例HCC肝切除前DCP≥400 mAU/ml與＜400 mAU/ml人群5年復(fù)發(fā)率約為2∶1［43］。AFP、DCP均異常人群復(fù)發(fā)風(fēng)險增高［44］，1 024例根治性治療前AFP≥25 ng/ml、DCP≥40 mAU/ml 與 448 例 AFP＜25 ng/ml、DCP＜40 mAU/ml 中 位 無 病 生 存 期（disease free survival，DFS）分別為6.067個月和28.833個月。

4. 其他 ：循 環(huán) 腫 瘤 細 胞（circulating tumor cell，CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）陽性等與HCC衛(wèi)星灶、MVI及腫瘤低分化有關(guān)。中國前瞻性研究顯示，HCC肝切除前血液上皮細胞黏附分子陽性腫瘤細胞數(shù)目（EpCAM-CTC 7.5 ）≥2患者多合并衛(wèi)星灶、MVI、腫瘤細胞分化差及高水平 AFP，較 EpCAM-CTC 7.5 ＜2 人群復(fù)發(fā)風(fēng)險增加至 5.2 倍（復(fù)發(fā)率：87.5% 對比 15.5%）；治 療 后 EpCAM-CTC 7.5 ≥3 人 群 發(fā) 生 EHM 風(fēng) 險 為EpCAM-CTC 7.5 ＜3的13.11倍［45］。研究表明，HCC未復(fù)發(fā)患者治療前ctDNA陽性率明顯低于HCC復(fù)發(fā)患者［46］。此外 ，中 性 粒 細 胞 與 淋 巴 細 胞 比 值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）［47］ 、血清堿性磷酸酶 ［48］等與HCC復(fù)發(fā)亦具有一定關(guān)系，但尚需進一步研究。

（三）根治性治療方案的影響

HCC根治方案主要包括肝切除、局部消融和肝移植，部分小肝癌通過立體定向放射治療（放療） （stereotactic body radiation，SBRT）或聯(lián)合肝動脈化學(xué)治療（化療）栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）亦可獲得根治性治療效果。

HCC肝切除術(shù)式的選擇需考慮腫瘤體積、部位、肝硬化程度、肝臟儲備功能及預(yù)估術(shù)后剩余肝臟體積等因素，非解剖性肝切除［49］ 、窄切緣 ［50］ 、術(shù)中出血及輸血量大［51］ 、術(shù)中擠壓腫瘤及術(shù)后感染［52］ 、肝衰竭等 ［53］增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險。肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的BCLC 0～B或 CNLC Ⅰa～Ⅱb期 HCC可選擇肝移植。薈萃分析報道，肝切除后復(fù)發(fā)率顯著高于肝移植［54］。全球多中心研究顯示，1 218 例 HCC 肝移植后隨訪 6 年復(fù)發(fā)率為 14.1%，2 068 例 HCC 患 者 肝 切 除 后 隨 訪 5.6 年 復(fù) 發(fā) 率 為54.4%［55］。中國報道2 796例HCC經(jīng)肝切除或肝移植，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)人群5年復(fù)發(fā)率分別為47.6%和13.9%，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)且無大血管侵犯人群分別為69.7%和36.7%［56］。

局部消融包括微波消融（microwave ablation，MWA）、RFA、無水乙醇注射及冷凍消融等。中國報道，MWA治療后IHR為肝切除的2.69倍［57］。韓國研究報道，283例血管旁直徑≤3cm HCC，RFA治療后5和10年累計IHR率約為肝切除的1.5～2.5倍，而EHM率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［58］ 。國內(nèi)外多項研究及 Meta 分析證實，MWA 與RFA治療1～5年局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RFA與冷凍消融HCC復(fù)發(fā)率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義［59-61］ 。有研究報道，1～2 個腫瘤結(jié)節(jié)、HCC 最大腫瘤直徑≤5 cm，經(jīng)SBRT或肝切除后復(fù)發(fā)率相似［62］ 。韓國和日本研究報道，1～3個HCC腫瘤結(jié)節(jié)，最大直徑≤3 cm，SBRT治療局部復(fù)發(fā)率類似或低于 RFA［63-64］ 。亞洲多中心研究，HCC2 064 例，SBRT 和 RFA 治療后 3 年局部復(fù)發(fā)率分別為21.2%和27.9%，直徑≤3 cm或近膈肌直徑＞3 cm腫瘤經(jīng)SBRT治療可顯著降低復(fù)發(fā)率［65］。

（四）HCC病因相關(guān)疾病

1. 肝纖維化與肝硬化：肝硬化是HCC遠期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，復(fù)發(fā)風(fēng)險為非肝硬化的1.5～2.5倍。肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）≥12 kPa遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險為＜12 kPa人群的2倍［66］。前瞻性研究報道［67］，食管靜脈曲張、脾臟長度＞12 cm、LSM 及脾臟硬度值可預(yù)測HCC遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險，無復(fù)發(fā)、近期復(fù)發(fā)、遠期復(fù)發(fā)人群中位LSM 依次為 11.8、12.4和 18.2 kPa。依據(jù)肝組織病理學(xué)纖維化分級，METAVIR分級F1～4人群近期復(fù)發(fā)比率依次為 3.0%、4.6%、30.3% 和 62.1%，METAVIR 分級 F3 和F4 人群分別占 HCC 遠期復(fù)發(fā)人群的 14.8% 和 85.2%，Laennec 評分 F4B/4C 遠期復(fù)發(fā)率較 F0～4A 患者高至2.8倍（66.3%對比23.5%）［68］。

肝硬化患者肝臟功能儲備反映肝臟的代謝、修復(fù)及再生能力。中國研究報道，HBV-HCC 腫瘤直徑≤3 cm，Child-Pugh A 級和 B 級患者根治性治療后復(fù)發(fā)率為26.8%；Child-Pugh C級患者為55.6%［69］。肝移植前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分與HCC復(fù)發(fā)有關(guān)，MELD評分每增加1分，DFS縮短風(fēng)險增加6%［70］。以MELD評分、AFP及最大腫瘤直徑建立HCC-MELD評分，以0.18為界值，可預(yù)測5年DFS（ HR =39.65）及生存率（50%對比70%）［71］。中國臺灣研究以白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級代表肝臟功能儲備，HCC肝切除后復(fù)發(fā)率隨基線ALBI分級增加呈遞增趨勢，ALBI 2～3級HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險為1級的1.257倍，ALBI2～3級患者1、3、5年和10年RFS（77%、45%、33%和20%）顯著低于ALBI 1級（81%、54%、41%和30%）［72］。吲哚氰綠15 min滯留率（ICG R15）常用于外科肝切除術(shù)前評估肝臟功能儲備及所能耐受的肝切除體積，有研究報道，ICG R15＞10% 的 HCC 患者肝切除后復(fù)發(fā)率顯著高于 ICG R15＜10%患者［73］。

2.慢性HBV、HCV感染：HBV、HCV感染及高病毒載量與HCC微環(huán)境及MVI有關(guān)，為HCC根治性治療后復(fù)發(fā)的主要危險因素 。HBV DNA 載 量 ≥2 000 IU/ml 的HBV-HCC患者MVI風(fēng)險為HBV DNA載量<2 000 IU/ml患者的1.399倍［22］。HBV DNA≥100 IU/ml復(fù)發(fā)風(fēng)險為＜100 IU/ml 者的 2.943 倍［74］ ，根治性治療前抗病毒治療≥3 個月患者的 MVI 風(fēng)險降低 40%［75］ ，HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險降低25%［22］，抗病毒治療≥1年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低45%～66%［76］。

HCV-HCC 年復(fù)發(fā)率較 HBV-HCC 增高 2%～5%［18］ ，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）與未獲得SVR人群的近期復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（36.3% 對比 54.3%），但獲得 SVR 顯著降低遠期復(fù)發(fā)率（32.3%對比72.9%）和HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險（ RR =0.31）［77］。

3. 非感染性慢性肝?。壕凭愿尾。╝lcohol liver disease，ALD）、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic liver disease，NAFLD）、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病相關(guān)HCC 根治性治療后 5 年復(fù)發(fā)率顯著低于 HBV-HCC 及HCV-HCC。日本有研究報道，2 738例非感染性慢性肝病相關(guān) HCC、2 194例 HBV-HCC和 7 018例 HCV-HCC肝切除后5年RFS率依次為47%、41%和31%［78］。輕度和重度ALD 相關(guān) HCC 肝切除后 5 年 DFS 率分別為 51.2% 和25.2%［79］。

（五）肥胖及糖尿病

肥胖和糖尿病（diabetes mellitus，DM）增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險，人體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞30 kg/m² 患者MVI發(fā)生風(fēng)險是BMI≤30 kg/m² 患者的4倍［80］ ，肝移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險為BMI≤30 kg/m 2 人群的1.9倍［81］。肌減少性肥胖患者中位RFS較無肌減少非肥胖人群明顯縮短（8.4個月 對 比 21.4 個 月 ），HCC 復(fù) 發(fā) 風(fēng) 險 比 為 2.031∶1［82］ 。HBV-HCC 伴 DM 患者發(fā)生 MVI 風(fēng)險為無 DM 患者的1.69 倍，伴 DM 患者 1 年復(fù)發(fā)率顯著增加（51.6% 對比38.3%）［83］?？崭寡牵?.0 μmol/L人群MWA治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險為血糖正常人群的2.728倍［84］。糖化血紅蛋白水平＞7.0% 和≤7.0% 患者根治性治療后中位 RFS 分別為 13 和26個月［85］。

（六）其他

男性、肝癌家族史為HCC根治性治療后遠期復(fù)發(fā)的危險因素，中國734例回顧性研究，男性肝切除后遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險為女性的 1.372 倍［28］ 。RFA 治療后男性患者遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險為女性的 3.177 倍［86］ 。上 海 市 報 道 ，1 112 例HBV-HCC中183例有一級親屬HCC病史，治療后總復(fù)發(fā)率（75.4%對比 53.6%）及遠期復(fù)發(fā)率（35.2%對比 19.0%）均顯著高于無家族史患者［87］。

推薦意見2：HCC腫瘤直徑＞5 cm、數(shù)目≥3個及病理學(xué)觀察無完整包膜、腫瘤細胞低分化、伴MVI及衛(wèi)星灶為術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素（A1）。

推薦意見3：根治性治療前血清AFP和/或AFP-L3、DCP高水平為HCC復(fù)發(fā)的危險因素（A1）。

推薦意見4：肝移植后HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險低于肝切除，消融治療局部復(fù)發(fā)風(fēng)險高于肝切除（A1）。非解剖性肝切除、窄切緣、術(shù)中出血及輸血量大、術(shù)中擠壓腫瘤及術(shù)后并發(fā)感染和肝衰竭等為肝切除后HCC復(fù)發(fā)的危險因素（B2）。

推薦意見5：慢性HBV、HCV感染、肝硬化為HCC復(fù)發(fā)的危險因素（A1）；男性、HCC家族史、糖尿病、肥胖及飲酒等增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險（B2）。

（一）HCC根治性治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層及監(jiān)測

1.HCC根治性治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層：本“共識”結(jié)合我國HCC病因，依據(jù)復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的循證學(xué)證據(jù)，并參照 BCLC 及 CNLC 分期，將 HCC 根治性治療后人群分為低、中、高和極高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群。

低風(fēng)險人群：單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm（BCLC 0～A/CNLC Ⅰa），伴下列相關(guān)病因肝病任何一項：①HBV-HCC低 HBV DNA載量/獲得病毒學(xué)應(yīng)答；②HCV-HCC獲得SVR；③ALD、NAFLD或自身免疫性肝病等非嗜肝病毒感染性肝病相關(guān)HCC。

中風(fēng)險人群：單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm（BCLC 0～A/CNLC Ⅰa），伴下列危險因素≥1 項：①HBV-HCC 或HCV-HCC，HBV DNA 或 HCV RNA 高載量；②進展期肝纖維化；③肝癌家族史；④糖尿病和/或肥胖；⑤長期飲酒。

高風(fēng)險人群：單發(fā)腫瘤直徑＞5 cm 或 2～3個腫瘤結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑≤3 cm（BCLC A/CNLC Ⅰb），伴下列危險因素任何一項：①各種原因所致的肝硬化；②伴血清學(xué)變 化 ≥1 項 ：AFP 200～400 ng/ml，AFP-L3 5%～10%，DCP 100～400 mAU/ml。

極高風(fēng)險人群：（1）單發(fā)腫瘤直徑＞5 cm或2～3個腫瘤結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑≤3 cm（BCLC A/CNLC Ⅰb），伴下列血清學(xué)變化≥1 項：AFP≥400 ng/ml；AFP-L3≥10%；DCP≥400 mAU/ml；（2）2～3個腫瘤結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑＞3 cm（CNLC Ⅱa）；（3）肝組織病理學(xué)具有下列腫瘤特征≥1項：MVI、衛(wèi)星灶、腫瘤細胞低分化。

關(guān)于HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型有多項研究報道，如依據(jù)性別、ALBI分級、血清AFP水平、腫瘤體積及數(shù)量建立的肝切除術(shù)前、術(shù)后ERASL模型（preERASL、postERASL）［27］，分別以積分 2.558、3.521 和 2.332、3.445 為界值分為低、中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險。模型preMORAL（NLR、AFP、最大腫瘤直徑）和postMORAL（腫瘤分級、MVI、最大腫瘤直徑和數(shù)目）可預(yù)測移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險，并分為低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險及極高風(fēng)險［88］。此外，RETREAT評分（MVI、AFP、最大腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量）［89］評估移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險、AS積分（年齡和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）［90］評估肝切除及射頻消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險等，目前均尚未獲得臨床推廣應(yīng)用。

2. HCC 復(fù)發(fā)的監(jiān)測方案：目前，國際上尚無統(tǒng)一HCC復(fù)發(fā)監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)方案。2017年《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南》推薦HCC根治后2年內(nèi)每3～6個月、2年后每6～12個月行AFP和影像學(xué)監(jiān)測［91］。2018年《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南》建議2年內(nèi)每3個月、之后每6個月增強CT或MRI監(jiān)測［92］。中國香港地區(qū)研究建議，中低復(fù)發(fā)風(fēng)險人群，2 年內(nèi)每 3～4 個月、2 年后 6～12 個月復(fù)查CT［93］。廣州市報道，BCLC B期HCC根治性治療后18個月內(nèi)每 2.6～3.0 個月 1 次的 CT 和/或 MRI 可較早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)［94］。

根治性治療后建議1～2個月復(fù)查肝臟動態(tài)增強CT/MRI，或進行超聲造影評估治療效果。依據(jù)HCC根治性治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層，常規(guī)采用血清 AFP 或聯(lián)合 AFP-L3、DCP及常規(guī)腹部超聲，或肝臟多參數(shù)MRI、CT動態(tài)增強成像監(jiān)測HCC復(fù)發(fā)，3個月內(nèi)每1～2個月1次；3個月～2年內(nèi)3個月1次，2年后6個月1次。加強監(jiān)測采用肝臟多參數(shù)MRI 或多期動態(tài)增強 CT，同步行肺部 CT，必要時聯(lián)合PET-CT 和/或骨掃描檢查，監(jiān)測間期為低復(fù)發(fā)風(fēng)險人群12個月；中復(fù)發(fā)風(fēng)險人群6～12個月；高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群2年內(nèi)3～6個月，2年后6～12個月；極高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群2年內(nèi)3個月，2年后3～6個月。影像學(xué)檢查難以確定性質(zhì)的肝內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)，考慮診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查。疑似骨骼、淋巴結(jié)及多器官肝外轉(zhuǎn)移患者可行PET-CT和/或骨掃描檢查（圖2）。

（二）HCC復(fù)發(fā)的監(jiān)測與診斷

HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)的監(jiān)測與診斷方法可參照《原發(fā)性肝癌二級預(yù)防共識（2021年版）》［8］，依據(jù)HCC血清標(biāo)志物水平、肝臟及肝外受累器官影像學(xué)變化等評估HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移，必要時結(jié)合腫瘤組織病理學(xué)檢查。

1. 血清學(xué)標(biāo)志物：AFP為篩查與監(jiān)測HCC復(fù)發(fā)的首選血清學(xué)指標(biāo)。韓國回顧性觀察121例HCC復(fù)發(fā)患者，根治后AFP升高至影像學(xué)檢出HCC復(fù)發(fā)的中位時間為20個月，根治后 AFP 升高至>20 ng/ml而影像學(xué)陰性的患者6個月和1年后影像學(xué)提示HCC復(fù)發(fā)的累計發(fā)生率分別為24.4%和40.1%［95］。肝炎/肝硬化基礎(chǔ)上HCC根治性治療后8周AFP降低但未復(fù)常者，AFP-L3降低至<10%提示治療有效［96］ ?？?聯(lián) 合 監(jiān) 測 AFP、AFP-L3 及 PIVKA Ⅱ/DCP。有研究報道，肝移植后 AFP 聯(lián)合 DCP 診斷復(fù)發(fā)HCC的靈敏度分別由59.2%和88.8%升高至92.5%［97］。

2.影像學(xué)檢查：（1）肝內(nèi)復(fù)發(fā)監(jiān)測：常用影像學(xué)檢查方法包括腹部超聲 、超聲造影（contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）、CT、MRI 及肝組織病理學(xué)檢查等。

① 腹部超聲及CEUS：可評估原發(fā)肝病情況、監(jiān)測與發(fā)現(xiàn)直徑＞2cm的復(fù)發(fā)腫瘤。CEUS動脈期快速增強伴血清AFP升高診斷HCC復(fù)發(fā)靈敏度為97%，特異度為68%［98］。

② 肝臟 CT：診斷≤2cm 肝內(nèi)復(fù)發(fā) HCC 的靈敏度54%、特異度 92%［99］ 。動態(tài)增強 CT 診斷≤3 cm 肝內(nèi)復(fù)發(fā)HCC的靈敏度為72%、特異度為72%［98］。

③ 多參數(shù)肝臟MRI：評估HCC根治性治療效果及加強監(jiān)測的首選影像學(xué)檢查方法，釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強MRI診斷≤2 cm HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)的靈敏度為 69%～88%，特異度為 73%～94%［99-100］ 。研究報道，根治性治療后Gd-EOB-DTPA增強MRI具有典型HCC特征的≤1 cm肝臟結(jié)節(jié)中約80%～95%為復(fù)發(fā)HCC［101-103］。采用Gd-EOB-DTPA增強MRI交替或聯(lián)合動態(tài)增強CT可更早發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)［104］。

④ 肝組織病理學(xué)檢查：缺乏典型HCC影像學(xué)特征的肝占位性病變，組織病理學(xué)檢查有助于明確病灶性質(zhì)、確診或排除HCC復(fù)發(fā)。

（2）HCC肝外轉(zhuǎn)移監(jiān)測：HCC肝外轉(zhuǎn)移常見部位包括肺部（39%～55%），淋巴結(jié)（34%～53%），骨骼（2%～39%），腎上腺（1.2%～21%）等［14，105-107］ 。肺轉(zhuǎn)移多見于肺下葉，主要表現(xiàn)為非鈣化的軟組織結(jié)節(jié)。腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以肝周、胰腺周圍及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，腹部超聲和增強CT可見腫大淋巴結(jié)，呈異型性、動脈期強化及中央?yún)^(qū)壞死［108］ 。骨轉(zhuǎn)移好發(fā)部位依次為脊椎、骨盆、肋骨、胸骨、頭顱等，CT、MRI、骨掃描及PET-CT等影像學(xué)特征為溶骨性骨質(zhì)破壞伴富血供軟組織腫塊［109］。PET-CT診斷肝外淋巴結(jié)、骨 骼 等 轉(zhuǎn) 移 的 靈 敏 度 為 64%～77%，特 異 度 為 95%～98%［110-111］。腎上腺轉(zhuǎn)移可單側(cè)或雙側(cè)，增強CT具有密度不均勻強化、邊界不清等惡性腫瘤表現(xiàn)。

推薦意見6：HCC復(fù)發(fā)常規(guī)監(jiān)測為采用血清AFP和/或AFP-L3、DCP聯(lián)合腹部超聲，或多參數(shù)MRI、動態(tài)增強CT監(jiān)測HCC肝內(nèi)復(fù)發(fā)的措施；HCC復(fù)發(fā)加強監(jiān)測為在血清學(xué)監(jiān)測基礎(chǔ)上，以多參數(shù)MRI交替或聯(lián)合動態(tài)增強CT監(jiān)測肝內(nèi)復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移的措施，必要時聯(lián)合PET-CT和/或骨掃描檢查（A1）。

推薦意見7：HCC根治性治療后，常規(guī)監(jiān)測3個月內(nèi)每1～2 個月 1 次，3 個月～2 年內(nèi) 3 個月 1 次，2 年后 6 個月1次。加強監(jiān)測為低風(fēng)險人群12個月1次，中風(fēng)險人群6～12個月1次；高風(fēng)險人群，2年內(nèi)3～6個月1次，2年后6～12個月1次；極高風(fēng)險人群，2年內(nèi)每3個月1次，2年以上每3～6個月1次（B1）。

推薦意見8：常規(guī)監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)或伴有血清AFP＞20 ng/ml和/或AFP-L3＞10%、DCP＞40 mAU/ml應(yīng)啟動HCC復(fù)發(fā)加強監(jiān)測流程。直徑≤1cm 可疑結(jié)節(jié)可行肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI （A1）。影像學(xué)檢查不能確定性質(zhì)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，可考慮影像引導(dǎo)下診斷性肝穿刺活組織學(xué)檢查（C1）。疑似骨骼、淋巴結(jié)及多器官肝外轉(zhuǎn)移患者可行PET-CT和/或骨掃描檢查（B1）。

（三）HCC病因相關(guān)疾病的治療

1.慢性HBV、HCV感染的抗病毒治療：參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會及肝病學(xué)分會《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［112］ 、《丙型肝炎防治指南（2019 年版）》［113］ 及《HBV/HCV相關(guān)肝細胞癌抗病毒治療專家共識（2021年更新版）》［114］ ，HBV-HCC 根治性治療后，應(yīng)用一線核苷（酸）類似物（NAs） （恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋）抗病毒治療，無禁忌證者可考慮聚乙二醇干擾素α（Peg-IFN α）抗病毒治療。HCV-HCC 患者應(yīng)用 DAAs 治療并獲得SVR。

多 項 隨 機 對 照 研 究 證 實 ，無 論 病 毒 載 量 高 低 ，HBV-HCC根治性治療后應(yīng)用NAs和/或干擾素治療可以延長 RFS［115-117］ 。薈萃分析報道，2 546 例抗病毒治療和6 463例未抗病毒 HBV-HCC，根治性治療后應(yīng)用 NAs復(fù)發(fā)風(fēng)險降低32%［118］。另有研究報道，Peg-IFN α聯(lián)合利巴韋林（PR）方案及DAAs治療獲得SVR可降低HCV-HCC根治后復(fù)發(fā)風(fēng)險［119-120］ 。全球多中心回顧性研究，642 例HCV-HCC肝移植后DAAs或干擾素治療、未接受抗病毒治療3組HCC復(fù)發(fā)率依次為6.3%、11.4%和28.2%［121］。意大 利 研 究 納 入 491 例 根 治 性 治 療 的 BCLC 0/A 期HCV-HCC，DAAs治療獲得SVR可降低HCC復(fù)發(fā)率［122］。

2.其他肝病及系統(tǒng)疾病的治療：戒酒可改善ALD相關(guān)HCC患者肝切除后體力活動狀態(tài)評分及生存率［123］。伴發(fā)DM患者嚴(yán)格控制糖化血紅蛋白≤9%可降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險［124］ ，服用二甲雙胍降糖治療可延長根治性治療后RFS［125］。

3.抗纖維化、肝硬化及改善肝臟儲備功能治療：扶正化瘀膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、益氣活血方等中藥復(fù)方具有抗肝纖維化作用，部分患者可逆轉(zhuǎn)肝硬化，有助于降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險［126-129］。但抗炎保肝藥物及抗纖維化藥物對HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響尚待進一步研究。有研究表明，HCC肝切除后5年ALBI分級改善的患者較惡化的患者有更長的RFS［130］。

推薦意見9：HBV-HCC根治性治療后，HBsAg和/或HBV DNA陽性患者，應(yīng)用一線NAs （恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋）抗病毒治療，無禁忌證者可選用PEG-IFN α抗病毒治療（A1）；HCV-HCC，HCV RNA陽性患者應(yīng)用DAAs治療并獲得SVR，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險（B1）。

推薦意見10：ALD相關(guān)HCC患者根治性治療后嚴(yán)格戒酒（B1）。

推薦意見11：伴糖尿病、肥胖的HCC患者根治性治療后應(yīng)嚴(yán)格控制血糖、減重（B1）。

推薦意見12：對HCC根治性治療后患者應(yīng)抗炎、抗纖維化治療，改善肝臟功能儲備，減低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險（B1）。

（四）HCC根治性治療后抗復(fù)發(fā)治療

1. TACE：TACE是HCC根治術(shù)后抗腫瘤復(fù)發(fā)治療的重要手段。多項研究及薈萃分析顯示，根治術(shù)后輔助TACE可改善中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險HCC患者的RFS［131-132］。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的Ⅲ期隨機對照研究，肝切除后中度（單個腫瘤＞5 cm且不伴MVI）或高度（單個腫瘤伴有MVI或2～3個腫瘤）復(fù)發(fā)風(fēng)險的HBV-HCC輔助TACE提高RFS［131］。薈萃分析顯示，共12項研究2 190例合并MVI的HCC患者，尤其是腫瘤直徑＞5 cm或多結(jié)節(jié)腫瘤，肝切除輔助TACE較單純肝切除可降低5年復(fù)發(fā)率、提高5年總生存率［132］。

2. 肝 動 脈 灌 注 化 療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）：HAIC 治療可增加肝內(nèi)局部藥物濃度，減少化療藥物在其他器官的分布，抗腫瘤作用強且全身不良反應(yīng)少。研究顯示，HCC肝切除后輔助性HAIC治療可顯著提高5年RFS率，降低肝內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險44%［133］，降低肝內(nèi)復(fù)發(fā)率12.1%［134］。薈萃分析顯示，HCC肝切除后輔助HAIC治療較單純肝切除可提高DFS （ HR 約為1：0.6）［135］。

3.放射治療（radiotherapy，RT）：外放射治療包括三維適形放療（3D-CRT）、立體定向放療（SBRT）［136］和調(diào)強適形放射治療（IMRT）［137-138］等，內(nèi)放射治療包括放射性碘化油、131 I單克隆抗體、肝斷面 125 I粒子植入等 ［139］，針對手術(shù)切緣進行的局部放療可減少窄切緣、伴MVI的HCC局部復(fù)發(fā)率。

4.分子靶向治療：研究報道，HCC伴有MVI，根治術(shù)后輔助索拉非尼顯著降低遠期復(fù)發(fā)率（43.7%對比75.8%）［140］。STORM研究納入28個國家202家醫(yī)院1 114例HCC［141］，結(jié)果表明應(yīng)用索拉非尼并未顯著延長 TTR 和 RFS。2 項Meta分析，分別納入1 545例和2 655例HCC，根治性肝切除后輔助索拉非尼治療人群復(fù)發(fā)率顯著降低［142-143］ ?？寡苌伤幬锫?lián)合TACE輔助治療探索性研究報道，HCC行肝切除后高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群采用安羅替尼聯(lián)合TACE輔助治療，6個月DFS率達77.45%［144］。

5.免疫治療：包括過繼免疫治療、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）和免疫調(diào)節(jié)劑。薈萃分析顯示，HCC根治后輔助過繼免疫治療或聯(lián)合樹突狀細胞疫苗可降低復(fù)發(fā)率［145-146］ 。近年來多項ICIs或ICIs聯(lián)合分子靶向藥物預(yù)防HCC根治后復(fù)發(fā)的臨床研究正在進行中，如 CheckMate-9DX、keynot937、IMbrave050、EMERALD-2。

肝移植后免疫抑制劑的調(diào)整有助于降低術(shù)后HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險，低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI：他克莫司、環(huán)孢素A等）和糖皮質(zhì)激素早期撤除方案可降低HCC復(fù)發(fā)率［147］ 。薈萃分析顯示，基于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（西羅莫司和依維莫司）的治療方案復(fù)發(fā)率顯著低于CNI治療［148］。

6.中醫(yī)中藥：傳統(tǒng)中醫(yī)藥及單體制劑在抗腫瘤復(fù)發(fā)方面具有一定價值。中國39個中心1 044例HCC根治性治療后輔助槐耳顆粒對預(yù)后影響的研究，槐耳顆粒組較對照組 RFS 延 長（75.5 周 對 比 68.5 周 ）、RFS 率 明 顯 增 加（62.39% 對比 49.05%）、肝外復(fù)發(fā)率顯著減少（8.6% 對比13.61%）［149］。此外，華蟾素和解毒膠囊對比TACE治療，可降低小肝癌根治性治療后復(fù)發(fā)率，改善RFS （85.83個月對比26個月）［150］。

推薦意見 13：伴有 MVI、腫瘤直徑＞5 cm、多發(fā)結(jié)節(jié)HCC，肝切除后可輔助TACE治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險（A1）。

推薦意見14：肝切除為窄切緣、伴MVI的HCC，術(shù)后可輔助外放射治療或125I粒子內(nèi)放療，以減少或延緩HCC復(fù)發(fā)（B2）。

推薦意見15：HCC根治性治療后可考慮輔助分子靶向藥物如索拉非尼或聯(lián)合TACE治療，但獲益人群仍需進一步研究明確（B2）。

推薦意見16：HCC根治性治療后可考慮應(yīng)用輔助抗腫瘤中藥（如槐耳顆粒等），以降低遠期復(fù)發(fā)率（B1）。

（1）HCC生物學(xué)特性、表觀遺傳學(xué)與復(fù)發(fā)的關(guān)系。

（2）宿主基因多態(tài)性、病毒與宿主基因整合等與HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系。

（3）監(jiān)測和早期診斷HCC復(fù)發(fā)的高靈敏度和特異度血清學(xué)標(biāo)志物。

（4）預(yù)防HCC復(fù)發(fā)的個體化方案。

（5）抗病毒聯(lián)合中藥抗纖維化治療對 HBV-HCC、HCV-HCC復(fù)發(fā)的作用。

（6）靶向藥物和/或免疫檢查點抑制劑等新輔助治療預(yù)防HCC復(fù)發(fā)效果及前景。

（7）HCC根治性治療后輔助新腫瘤抗原疫苗預(yù)防復(fù)發(fā)的效果。

（8）原發(fā)性肝癌三級預(yù)防措施的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)。