浙大一院肝膽胰外科梁廷波團(tuán)隊(duì)發(fā)起的研究旨在評(píng)估甲苯磺酸多納非尼片聯(lián)合已上市重組人源化抗PD-1單克隆抗體輔助治療肝細(xì)胞癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者的有效性和安全性。這是一項(xiàng)單中心研究，肝切除后伴高危復(fù)發(fā)因素的HCC患者接受最長(zhǎng)持續(xù)6個(gè)月的多納非尼聯(lián)合PD-1單抗輔助治療。在前6例患者中，多納非尼的起始劑量為100mg bid?；谘芯空邔?duì)于輔助治療耐受性的考量，將多納非尼的起始劑量調(diào)整為100mg qd，若患者在第1周期（1周期=21天）未發(fā)生≥2級(jí)重要不良反應(yīng)（即：與研究藥物有關(guān)的手足皮膚反應(yīng)、肝腎功能異常、血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少），于第2周期開始多納非尼的劑量可上調(diào)為100 mg bid。研究的主要終點(diǎn)為1年累積無復(fù)發(fā)生存率；次要終點(diǎn)包括無復(fù)發(fā)生存期（RFS）、總生存期（OS）、基于FACT-Hep量表的生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）和不良事件（AEs）等。
從2020年6月至2021年12月，入組13例BCLC A-B期的HCC患者，其中11例（84.6%）有微血管侵犯（MVI；8例M1，3例M2），11例（84.6%）術(shù)前僅有單個(gè)腫瘤。4例（30.8%）患者腫瘤最大直徑≥5 cm，4例（30.8%）患者有衛(wèi)星灶?；诓±砗陀跋駥W(xué)評(píng)估的中位腫瘤直徑分別為3.00 cm（IQR 2.60-6.00）和3.29 cm（IQR 2.20-6.50）。
共有11例患者納入療效分析（另2例因疾病基線特征不符合入選標(biāo)準(zhǔn)被排除）。中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月（IQR 2.90-14.40）。2例患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，1年累積無復(fù)發(fā)生存率為80%（90%CI, 49%-93%），中位RFS未達(dá)到。治療9周后QoL顯示出改善的趨勢(shì)。
在安全性方面，有7例（53.8%）患者發(fā)生3級(jí)TRAE，無4級(jí)或5級(jí)TRAE。常見TRAE包括ALT升高（53.8%）、AST升高（53.8%）、血膽紅素升高（38.5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（38.5%）、血小板計(jì)數(shù)降低（38.5%）和皮疹（38.5%）。
研究結(jié)論：多納非尼聯(lián)合PD-1單抗用于術(shù)后高危復(fù)發(fā)HCC患者的輔助治療，耐受性良好且療效可期。
研究討論
近年來研究提示：肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)率高與術(shù)前可能已經(jīng)存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)，故各大指南均推薦所有肝癌患者術(shù)后均應(yīng)接受密切隨訪。然而，預(yù)防復(fù)發(fā)的最佳措施暫無定論。隨著系統(tǒng)抗腫瘤治療的不斷發(fā)展，其在肝癌治療中的應(yīng)用已從晚期逐漸前移到早中期。此前，已有包括免疫、靶向、免疫聯(lián)合在內(nèi)的多種治療方案在肝癌圍手術(shù)期進(jìn)行了研究，并取得令人鼓舞的療效。
本研究目前仍在入組中。本次分析僅針對(duì)前期入組的13例患者，已初步顯示出可喜的療效。值得注意的是，本研究中有11例（84.6%）存在MVI。而MVI是HCC患者獨(dú)立預(yù)后因子，與術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期生存率相關(guān)。MVI多見于癌旁組織內(nèi)的門靜脈小分支。在ZGDH3研究的亞組分析中，相比索拉非尼，伴有門靜脈侵犯/肝外轉(zhuǎn)移從多納非尼中獲益更多。甚至在無門靜脈侵犯/肝外轉(zhuǎn)移患者中，多納非尼創(chuàng)造出了最長(zhǎng)的mOS，21.7個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組15.6個(gè)月。降低了35%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了近2年總生存，開創(chuàng)歷史新高度。這也提示如果臨床采用局部治療處理好門靜脈癌栓和肝轉(zhuǎn)移等問題，再聯(lián)合多納非尼，可能會(huì)創(chuàng)造出更加令人驚艷的全人群OS數(shù)據(jù)。
多納非尼是14年來，全球范圍內(nèi)唯一在單藥vs一線標(biāo)準(zhǔn)治療臨床研究中，顯示出生存優(yōu)效且安全性更優(yōu)的靶向藥物，打破了多年來晚期肝癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療的記錄，是中國(guó)肝癌領(lǐng)域的重大突破性進(jìn)展。多納非尼可以同時(shí)抑制VEGFR、PDGFR等多種受體酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各種Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管的形成，發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用。本研究中，多納非尼與PD-1單抗的聯(lián)合更是如虎添翼，輔助治療肝癌術(shù)后的1年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)80%，或?yàn)楦伟┬g(shù)后輔助治療再添選擇！
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