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新型ADC藥物的問世，打破了過去20多年中，只有HER2陽性乳腺癌患者能從抗HER2靶向治療中獲益的傳統(tǒng)認知。DESTINY-Breast04（DB04）研究成果的重磅發(fā)布，證實T-DXd在HER2低表達乳腺癌中的顯著療效，使得乳腺癌臨床治療分類發(fā)生重大轉(zhuǎn)變，成為乳腺癌治療史上的一大里程碑事件。在HER2低表達乳腺癌患者迎來個體化抗HER2治療時代的同時，相關(guān)患者人群的治療和病理檢測將面臨相對應(yīng)的治療策略調(diào)整。ADC Academy有幸到邀請復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授分析相關(guān)問題。

抗HER2治療藥物的出現(xiàn)顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，但是諸如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、T-DM1僅針對HER2陽性（IHC3+或IHC2+/ISH+）乳腺癌患者表現(xiàn)出治療活性，而在HER2低表達乳腺癌中的治療探索均以失敗告終。

由于既往HER2低表達乳腺癌缺乏針對性治療手段，因而往往參考HR+/HER2-以及三陰性乳腺癌（TNBC）的治療策略，但總體≥2線的治療獲益有限^[1,2]。對于大多數(shù)HR+/HER2-乳腺癌患者而言，一二線以內(nèi)分泌或內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，內(nèi)分泌治療耐藥后的治療選擇較少，多以化療為主，中位無進展生存期（PFS）僅為4-4.2個月。而對于晚期TNBC患者而言，一線單藥化療或聯(lián)合化療的中位PFS并不理想（4-11個月），雖然免疫治療一定程度改善了晚期TNBC患者的治療獲益，但其僅針對PD-L1表達陽性患者有效。BRCA1/2胚系突變患者盡管可以選擇PARP1抑制劑，但是TNBC的BRCA1/2突變率并不高（約12%）^[3]，這些提示免疫治療和靶向治療在TNBC中的獲益群體較為有限。

目前而言化療在TNBC治療領(lǐng)域中仍占有重要地位，但是二線、三線化療的中位PFS約為4-4.2個月，令人看好的Trop-2靶向ADC藥物≥2線治療的中位PFS也只有5.6個月。由此看來，不管是HR+/HER2-還是TNBC人群，都有待探索新的治療策略以進一步提高患者的治療獲益。而事實上，傳統(tǒng)的HER2陰性乳腺癌中存在超過一半的HER2低表達患者^[4]。在上述背景下，HER2低表達乳腺癌患者如果能從抗HER2治療中獲益，將極大地改善HER2陰性人群未被滿足的治療需求。

新型ADC藥物T-DXd基于高活性載藥、高藥物抗體比（DAR）和強效旁觀者效應(yīng)對異質(zhì)性腫瘤依舊有效，早期數(shù)據(jù)顯示出巨大治療潛力。在DS8201-A-J101研究^[5]中，納入了54例HER2低表達乳腺癌患者，中位治療線數(shù)多達7.5線，盡管如此，仍觀察到中心評估的ORR和中位PFS分別為37.0%和11.1個月。該研究數(shù)據(jù)相比既往HER2低表達乳腺癌的治療獲益具有較大突破。

基于DS8201-A-J101研究中T-DXd的良好治療獲益，研究者設(shè)計了DB04臨床試驗^[6]，該研究旨在評估T-DXd相比醫(yī)生選擇的化療（TPC）在HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2 +/ISH-）、不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，既往接受過1-2線晚期化療的患者（HR陽性患者必須為內(nèi)分泌治療耐藥或不適合接受內(nèi)分泌治療）中的療效和安全性。結(jié)果顯示，在主要終點HR陽性患者的PFS方面，T-DXd組相比TPC組具有顯著獲益，兩組的中位PFS分別為10.1個月和5.4個月，降低疾病進展風(fēng)險49%（HR=0.51， 95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。兩組的中位OS分別為23.9個月和17.5個月，同樣具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（HR=0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）。

在探索性終點HR陰性即三陰性乳腺癌患者的PFS和OS方面，T-DXd組的中位PFS為8.5個月，顯著長于化療組的2.9個月（HR=0.46，95% CI, 0.24-0.89）。中位OS也有相同的獲益趨勢，兩組分別為18.2個月和8.3個月（HR=0.48，95% CI, 0.24-0.95）。

DB04是首個在HER2低表達乳腺癌中進行的III期臨床研究，憑此結(jié)果，早在2022年4月27日，F(xiàn)DA就授予T-DXd突破性療法認證，用于治療HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH陰性）的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2022年ASCO全體大會上正式公布了DB04研究的重磅成果，且同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。隨后2022年NCCN V4版乳腺癌指南^[1]快速更新，建議T-DXd用于HER2 IHC 1+或2+/ISH-、因轉(zhuǎn)移性疾病接受過至少一線化療的腫瘤患者，以及HR陽性、對內(nèi)分泌治療耐藥的患者（1類證據(jù)）。且2022年7月5日ASCO官網(wǎng)發(fā)布HER2陰性乳腺癌指南更新說明，建議HER2低表達乳腺癌患者應(yīng)給予T-DXd治療。權(quán)威指南的迅速更新提示T-DXd已成為針對HER2低表達晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

既往HER2陽性標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)曲妥珠單抗的治療療效定義，不能從曲妥珠單抗獲益的患者被定義為HER2陰性。在這種傳統(tǒng)概念認知下，盡管HER2低表達約占總體乳腺癌的45%-55%^[7]，由于缺乏針對性治療手段且不清楚臨床和生物學(xué)意義，HER2低表達不被臨床考慮為特別的亞型。其實HER2低表達的概念很早就已提出，臨床中在原有HER2陰性定義的基礎(chǔ)上，將HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH陰性的患者定義為HER2低表達，而IHC結(jié)果為0定義為HER2零表達^[8]。

基于HER2低表達患者在早期研究中顯示可從新型ADC藥物治療中獲益，HER2低表達逐漸受到重視。而DB04研究的成功，使得HER2低表達作為臨床治療分型的地位得到充分證實，經(jīng)過20多年的探索終于擁有個體化的靶向治療，這表明以臨床治療為導(dǎo)向的HER2表達乳腺癌將正式從二分法邁入三分法的新時代。針對HER2低表達的個體化治療，也會進行更多深入的探索，包括新的藥物以及與內(nèi)分泌治療、免疫治療、化療和其他靶向治療的排兵布陣和聯(lián)合應(yīng)用等等。

目前病理實踐中HER2檢測仍是基于二分法的檢測和評分系統(tǒng)，所以大多數(shù)病理科醫(yī)生更多地關(guān)注HER2 IHC 2+或3+，而對IHC 0和1+的精確鑒別存在欠缺。在一項使用現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測的研究^[9]中，使用來自世界各地1400多個實驗室的美國病理學(xué)會(CAP)調(diào)研數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示目前的標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測對0和1+病例的評價一致性較差，僅為26%。并且研究發(fā)現(xiàn)0和1+之間的不一致性顯著大于2+和3+之間。

雖然讀片專家對2+和3+的一致性只有58%，但其臨床影響不大，因為2+病例在治療前需要通過ISH檢測以指導(dǎo)治療決策的制定，而0和1+的病例則沒有這樣的判讀驗證過程。該結(jié)果表明，準(zhǔn)確的區(qū)分0和1+病例需要受到重視。隨著T-DXd在HER2低表達乳腺癌患者中的治療獲益得到充分驗證，區(qū)分IHC 0和1+則顯得越來越重要。在這種趨勢下，要實現(xiàn)HER2低表達的精準(zhǔn)檢測，對標(biāo)本取樣、檢測流程、檢測方法和讀片等都提出了新的要求。

不僅如此，HER2的表達越來越被認為是一個連續(xù)變量，關(guān)于HER2低表達的cut-off值仍需進一步探索。

2021年SABCS公布的DAISY研究^[10]表明，T-DXd不僅針對HER2陽性和HER2低表達乳腺癌療效顯著，在IHC 0患者中也表現(xiàn)出良好的治療活性，中位PFS為4.2個月，最佳緩解率（BOR）為29.7%。需要注意的是，從IHC 0的定義（無染色或≤10% 的浸潤癌細胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細胞膜染色）可以看出來，這類患者并不是HER2完全不表達，而是存在相當(dāng)一部分患者為更低水平的HER2表達，研究結(jié)果說明即便是這類患者也能從T-DXd的治療中獲益。因此，有必要探索出HER2低表達的cut-off值，為更多患者提供從新型ADC藥物治療中獲益的機會。

此外，進一步探索T-DXd在HER2極低表達（IHC 0到1+）乳腺癌患者中治療活性的DESTINY-Breast06研究^[11]正在開展，相關(guān)研究成果或許將為明確HER2低表達cut-off值提示重要方向，并有望進一步推動T-DXd獲益人群的精準(zhǔn)分層。