近些年，隨著高清影像技術(shù)的飛速提高，以及超聲影響在臨床上的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷率也在以驚人的速度攀升。在影像上發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)后，會(huì)采取針刺活檢細(xì)胞學(xué)標(biāo)本來(lái)明確診斷。從這個(gè)步驟開始，病理科就正式介入整個(gè)診療過(guò)程。接下來(lái)的診療選擇，很大程度上都會(huì)取決于這個(gè)標(biāo)本病理診斷的結(jié)果。那么，甲狀腺結(jié)節(jié)在細(xì)胞學(xué)上都有哪些常見診斷呢？
目前，臨床上采用的細(xì)胞學(xué)診斷用的都是Bethesda標(biāo)準(zhǔn)[1]，常見的診斷分類有以下六個(gè)類別，詳情見下：
Nondiagnostic or Unsatisfactory，指細(xì)胞含量不足，無(wú)法給出明確的診斷。此類情況可能見于一些囊性腫物，或者本身細(xì)胞含量不高的腫物，也可能由于取材并不能代表腫物。通常而言，這類診斷結(jié)果是需要三個(gè)月后復(fù)查并再次取材的。
Benign，就是常說(shuō)的良性病變。常見于一些增生性或者炎性的反應(yīng)。
Atypia of Undetermined Significance （AUS） or Follicular Lesion of Undetermined Significance，這是一個(gè)不確定診斷類別。體現(xiàn)在細(xì)胞學(xué)上有一些異常，但是異常程度上不能滿足診斷。這種情況可以做分子診斷（Molecular analysis）來(lái)輔助診斷，或者可以觀察三個(gè)月后再次取材。
Follicular Neoplasm or Suspicious for a Follicular Neoplasm，這個(gè)類別是確診有濾泡型的“新生物”。不過(guò)細(xì)胞學(xué)上并不能確定腫物的良惡性。濾泡型腫物的惡性診斷，需要惡性細(xì)胞侵犯包膜或者有轉(zhuǎn)移。而這些特征是無(wú)法在細(xì)胞學(xué)上做出鑒別的，只有在取出整個(gè)結(jié)節(jié)后才能得出結(jié)論。
Suspicious for Malignancy，這個(gè)類別就是高度懷疑惡性腫瘤，通常已經(jīng)可以見到所以診斷腫瘤的特征，不過(guò)可能細(xì)胞含量比較少，或者是背景有比較嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。通常這個(gè)類別取出來(lái)的結(jié)節(jié)惡性可能性很高。
Malignancy，即惡性腫瘤。
需要注意的是：細(xì)胞學(xué)更多的是一種篩查（screening），或者術(shù)前診斷。并不完全等同于最終結(jié)果。任何這個(gè)階段的診斷，都有可能在最后病理診斷前有“被翻案”的可能。
臨床上會(huì)根據(jù)影像學(xué)的結(jié)果，細(xì)胞學(xué)的結(jié)果，和病人的意愿來(lái)決定接下來(lái)的診療過(guò)程。前兩類都會(huì)繼續(xù)觀察，第三類的治療方式會(huì)在不同地方有很大的差別，第四類一般就會(huì)做局限手術(shù)，而第五第六類很多都會(huì)采取全甲狀腺切除，必要的時(shí)候還會(huì)做淋巴結(jié)清掃術(shù)。進(jìn)一步的術(shù)后放化療則根據(jù)大體標(biāo)本的結(jié)果而定[2]。
此時(shí)，甲狀腺結(jié)節(jié)已經(jīng)取出來(lái)。那么，等待我們的結(jié)果都有哪些可能呢？
甲狀腺結(jié)節(jié)并不完全等同于甲狀腺腫瘤。在結(jié)節(jié)里面最常見的是甲狀腺增生結(jié)節(jié)（Nodular Hyperplasia）或者淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（Lymphocytic thyroiditis）。這兩者均為“良性病變”，不過(guò)由于先前在細(xì)胞學(xué)上已經(jīng)篩查過(guò)，所以臨床上對(duì)這種單個(gè)結(jié)節(jié)手術(shù)的概率很小。當(dāng)然，凡事都有例外，這些良性病變有時(shí)候會(huì)導(dǎo)致甲狀腺腫大，壓迫氣管或其它重要頸部功能通道，這種情況才需要手術(shù)干預(yù)。
說(shuō)完了甲狀腺良性結(jié)節(jié)，接下來(lái)講一講甲狀腺腫瘤吧。常見的分型都有：
甲狀腺濾泡型腺瘤，也就是常說(shuō)的纖維包裹型的濾泡型甲狀腺腫物。是甲狀腺里常見的良性腫瘤。
具體參見上面這張圖片。也就是從結(jié)構(gòu)上來(lái)講，整個(gè)腫物被一個(gè)明確的包膜所完整的包裹著，里面的細(xì)胞排列成濾泡形狀（通常是小濾泡型，這一點(diǎn)在細(xì)胞學(xué)上診斷很重要）。細(xì)胞學(xué)上不具有甲狀腺乳頭狀癌的特征（圖中不可見）。
甲狀腺乳頭狀癌，甲狀腺里最常見的惡性腫瘤，目前有很多種分類。得名于最常見的分型里有突起的乳頭狀結(jié)構(gòu)。然而乳頭狀結(jié)構(gòu)并不是甲狀腺乳頭狀癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)胞核結(jié)構(gòu)。這也就是為什么細(xì)胞學(xué)作為甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查是一個(gè)非常有效的診斷手段。
那么甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是什么呢？在本文最開始介紹的JAMA Oncology里面是這么說(shuō)的：細(xì)胞核的特點(diǎn)體現(xiàn)在三個(gè)方面。其一是大小和形狀的異常（體積大的，重疊在一起的，和拉長(zhǎng)型的）；其二是細(xì)胞核膜的異常（不規(guī)則邊緣，咖啡豆樣Nuclear grooves，Pseudoinclusion）；其三是染色質(zhì)的特點(diǎn)（中空細(xì)胞核，玻璃樣變）。在這三個(gè)條件內(nèi)滿足任意兩個(gè)就符合甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核特點(diǎn)。以前這些都被診斷為甲狀腺乳頭狀癌，現(xiàn)在我們又多了一個(gè)NIFTP不是么？
上圖為一張甲狀腺乳頭狀癌的圖片?？梢砸姷郊?xì)胞結(jié)構(gòu)是乳頭狀的，并不形成完好的濾泡。細(xì)胞核結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有中空的特點(diǎn)，同時(shí)也有細(xì)胞膜的異常。這種中空的細(xì)胞核在美國(guó)叫做Orphan Annie Nucleus。
為了滿足各位的好奇心，這個(gè)就是Orphan Annie，是不是很像？
最后一張Pseudoinclusion，如果能看到，就會(huì)更有信心診斷甲狀腺乳頭狀癌。
甲狀腺濾泡癌，基本結(jié)構(gòu)和前文提到的甲狀腺濾泡腺瘤類似。都是濾泡型的結(jié)構(gòu)，被包膜包裹的，同時(shí)不具有甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征（濾泡型的細(xì)胞核一般都比較小，同時(shí)排列相對(duì)均勻，不發(fā)生擁擠）。唯一不同點(diǎn)就是甲狀腺濾泡狀癌的包膜不完整，或者有惡性細(xì)胞侵犯血管或轉(zhuǎn)移。最常見的是細(xì)胞破壞包膜，見下圖。
甲狀腺低分化癌，當(dāng)腫瘤出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣或者條索樣的結(jié)構(gòu)時(shí)，并且沒(méi)有甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征。同時(shí)滿足分裂細(xì)胞大于3個(gè)每10高倍顯微鏡；腫瘤壞死；或者非常復(fù)雜的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)三個(gè)條件之一。
甲狀腺未分化癌，非常惡性的腫瘤。從細(xì)胞學(xué)來(lái)講，看到異形性的細(xì)胞。同時(shí)細(xì)胞體積增大，細(xì)胞核：細(xì)胞漿比例非常大的時(shí)候會(huì)考慮到。這類腫瘤通常都會(huì)延伸到甲狀腺外，同時(shí)伴有腫瘤壞死和出血，預(yù)后非常的差。
甲狀腺髓樣癌，是特殊類型的甲狀腺癌。由產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞癌變而成，所以只見于兩側(cè)甲狀腺的上三分之二。該類最大的特點(diǎn)就是和MEN2A和2B兩個(gè)人類內(nèi)分泌腫瘤綜合癥有關(guān)聯(lián)。預(yù)后的角度來(lái)說(shuō)，在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌預(yù)后較好。一旦在甲狀腺外，或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預(yù)后就會(huì)變得很差。這也是為什么有MEN2A或者M(jìn)EN2B的患者需要比較嚴(yán)格的篩查。
以上就是最為常見的幾種類型甲狀腺腫瘤。在病理評(píng)估腫瘤的時(shí)候，我們通常要看腫瘤的大小，以及是否在甲狀腺里面。如果臨床做了淋巴結(jié)清掃術(shù)，我們也要看淋巴結(jié)里是否有轉(zhuǎn)移腫瘤。臨床上我們還關(guān)注患者的年齡。這些都和預(yù)后有直接的關(guān)系。
講了這么多，把話題拉回到我們的主題，NIFPT。
對(duì)于這個(gè)新興事物NIFPT，報(bào)道最多的就是把一個(gè)臨床上原來(lái)歸類到惡性腫瘤的診斷結(jié)果，現(xiàn)在轉(zhuǎn)而劃分到良性腫瘤的類別里。那么一般患者看到這樣的報(bào)道肯定會(huì)有的疑問(wèn)是：我以前診斷的甲狀腺乳頭狀癌，現(xiàn)在是不是就是NIFTP呢？這個(gè)問(wèn)題的答案注定因人而異，但是從發(fā)生率的角度來(lái)講可能性是極低的。我們不妨看一看JAMA Oncology這篇文章里對(duì)NIFTP診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義[3]：
不難發(fā)現(xiàn)，一共有六條標(biāo)準(zhǔn)，我們逐條分析一下：第一條和第二條是最重要的，需要結(jié)節(jié)有完整的包膜或者和正常組織有明確的分界線，而且細(xì)胞形成的結(jié)構(gòu)是以濾泡型為主。這兩條是不是聽起來(lái)很耳熟？對(duì)的，這個(gè)和濾泡型腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是一模一樣的。第二條附加的三個(gè)條件，更是非常的苛刻。幾乎不能有乳頭狀結(jié)構(gòu)，完全不能有砂粒體，更不能有大于30%的低分化的組織結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，重點(diǎn)是第三條，也就是允許有甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征。在我們醫(yī)院，以前這類別腫瘤診斷為甲狀腺乳頭狀癌，濾泡完全纖維包裹型，這個(gè)診斷其實(shí)是不常見的。主要原因是包膜包裹型的腫瘤通常都不會(huì)有很好的甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征（至少不完全），而且即使有也是非常局部，保守的診斷一般為濾泡型腺瘤，局部甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞形態(tài)，也就和NIFTP沒(méi)有什么區(qū)別了。當(dāng)然不排除有些醫(yī)院診斷甲狀腺乳頭狀癌的閾值比較低，稍微局部有甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征就會(huì)診斷。后面三條主要就是除外一些其它惡性腫瘤，畢竟有這些特征的腫物鮮有表現(xiàn)良好的。
看到這里，不難發(fā)現(xiàn)這種類型分類的改變確實(shí)是基于我們更好的了解一些腫瘤的生物特性后的進(jìn)步。但是其實(shí)和很多臨床上的進(jìn)步類似，也并不是什么大新聞。回顧性來(lái)看的話，也僅僅只有極少數(shù)病例能夠從惡性腫瘤的診斷改編成為一個(gè)良性的診斷。但是各位也不必?fù)?dān)心，畢竟Stage I階段的甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后本身就已經(jīng)非常的不錯(cuò)。如果患者小于45歲，是Stage I的概率是很高的。如果患者大于45歲，如果腫瘤不大，而且在甲狀腺里，同時(shí)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的話也通常是Stage I。從這個(gè)角度來(lái)看，這個(gè)研究結(jié)果對(duì)于預(yù)后的影響可以說(shuō)是微乎其微。但是畢竟良性和惡性治療手段不同，前者只需要取出結(jié)節(jié)可以做保守手術(shù)，后者摘除整個(gè)甲狀腺以后就必須長(zhǎng)期服藥。我們有了這個(gè)新的知識(shí)，以后在臨床過(guò)程中還是要更好地落實(shí)的。
Reference:
Liu, Xiaoyun, et al. 'Bethesda categorization of thyroid nodule cytology and prediction of thyroid cancer type and prognosis.' Thyroid (2015).
Haugen, Bryan R., et al. '2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.' Thyroid 26.1 (2016): 1-133.
Nikiforov, Seethala, et al. 'Nomenclature Revision for Encapsulated Follicular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: A Paradigm Shift to Reduce Overtreatment of Indolent Tumors.' JAMA Oncology (2016)
*文中病理圖片均來(lái)自Pathology Outlines，并非筆者親自拍攝
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