據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，2016年有超過(guò)42000人死于阿片成癮。目前，科研工作者嘗試著用藥物手段來(lái)進(jìn)行阿片成癮脫毒治療，他們相信這種強(qiáng)有力的化學(xué)方法終有一天能消滅阿片成癮。
最新發(fā)現(xiàn)，一種稱為 OV329 的化合物有望治療阿片成癮，它作用的靶點(diǎn)是導(dǎo)致阿片藥物成癮本身的神經(jīng)回路。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，這種藥能抑制大腦的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)，從而大大減弱成癮動(dòng)物自我服用可卡因或其他成癮藥物的傾向。此外，盡管具體機(jī)制不同，其他正在研發(fā)的候選藥物也通過(guò)靶向這個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)來(lái)作用。這些藥物不僅可用于治療藥物和酒精成癮，甚至還可用于治療賭博或進(jìn)食等強(qiáng)迫性行為。
“這方面的醫(yī)療需求非常大。”O(jiān)V329的研發(fā)者Richard Silverman說(shuō)，他是來(lái)自伊利諾斯州埃文斯頓西北大學(xué)的化學(xué)家。目前，紐約市Ovid Therapeutics公司正在進(jìn)行OV329的動(dòng)物試驗(yàn)研究，他們希望能啟動(dòng)下一步的人體試驗(yàn)?！斑@是一個(gè)非常有趣的化合物，顯然非常有前途。”布魯明頓印第安納大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家Andrea Hohmann說(shuō)。
圖 | 多巴胺阻斷劑不僅可以治療可卡因等藥物的成癮，還可以治療賭博或進(jìn)食等強(qiáng)迫性行為
人類的大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)被進(jìn)化用于增加有益生命活動(dòng)的發(fā)生，如進(jìn)食和性行為。這些活動(dòng)會(huì)促進(jìn)大腦的相關(guān)區(qū)域釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。然而，當(dāng)毒品或其他令人愉悅的刺激物一直刺激大腦時(shí)，正常的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)時(shí)就會(huì)發(fā)生紊亂，導(dǎo)致成癮發(fā)生。
具體來(lái)說(shuō)，阿片類藥物和其他藥物可激活其他神經(jīng)受體并產(chǎn)生欣快的高反應(yīng)，而這欣快感則進(jìn)一步刺激多巴胺的分泌。在戒斷時(shí)，如果成癮者通過(guò)其他事物感受到類似的快感，大腦也會(huì)分泌大量多巴胺，以致產(chǎn)生欲望不能戒斷?！八麄兊拇竽X不斷提醒成癮物能帶來(lái)多么好的感覺(jué)?！眾W維德臨床前生物學(xué)主任Brett Abrahams說(shuō)，“這就是我們旨在改變的重點(diǎn)。”
現(xiàn)有的大多數(shù)治療成癮的藥物是通過(guò)抵消成癮藥物的影響來(lái)作用的。例如，丁丙諾啡，一種用于抵抗阿片成癮的藥物，能通過(guò)阿片受體結(jié)合，阻斷阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生的欣快感。同時(shí)，它也能通過(guò)激活多巴胺獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)來(lái)滿足成癮者。但是，患者仍然覺(jué)得“欲求不滿”，因此他們經(jīng)常加大丁丙諾啡或其他戒斷藥物的劑量，想要追求更高的快感，最終導(dǎo)致攝入過(guò)大的劑量。
然而，OV329 和類似化合物并不是完美的，從另一個(gè)角度看，它們有一個(gè)“問(wèn)題”。OV329 能阻斷一種被稱為 GABA-AT 的酶，這種酶在人體中行使著分解“抑制性”神經(jīng)遞質(zhì) GABA 的作用。GABA-AT 被阻斷后， GABA 水平明顯升高，而這則會(huì)抑制多巴胺釋放神經(jīng)元的神經(jīng)興奮，進(jìn)而又阻斷大腦的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)。
圖丨藥物作用機(jī)制：成癮性藥物通過(guò)誘導(dǎo)大量多巴胺的分泌“入侵”大腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，使患者產(chǎn)生“渴求”。新的候選治療方式通過(guò)抑制GABA或阻斷多巴胺受體來(lái)阻斷多巴胺的分泌
OV329 并不是第一個(gè)以這種機(jī)制作用的藥物，早有叫做氨己烯酸的 GABA-AT 阻斷藥物上市用于治療癲癇癥。曾經(jīng)有學(xué)者認(rèn)為氨己烯酸也可用于作為成癮戒斷藥物，但研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物的個(gè)體差異很大。此外，鑒于該藥對(duì)GABA-AT靶標(biāo)的特異性不高，患者服用的劑量往往很大，而這會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷。
2003年，Silverman和他的同事們研發(fā)出了一種叫做CPP-115的新化合物，它靶向GABA-AT的特異性比氨己烯酸高了186倍。其治療嬰兒痙攣癥的相關(guān)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目前已經(jīng)通過(guò)了臨床一期試驗(yàn)。Silverman和他的同事們希望CPP-115也能被用在成癮戒斷。
Silverman 是一位資深的藥物開(kāi)發(fā)人員，30 年前他曾對(duì) Lyrica （用于治療癲癇和肌肉疼痛的重磅藥物）的研發(fā)做出過(guò)杰出貢獻(xiàn)。他和他的同事們通過(guò)略微調(diào)整CPP-115 的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了新化合物 OV329，相關(guān)研究1月30日發(fā)表在 Journal of the American Chemical Society的一篇論文中。OV329 與 GABA-AT 的結(jié)合比CPP-115更緊密，因此更有效。
當(dāng)研究人員把 OV329 給予可卡因或尼古丁成癮的大鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)多巴胺分泌被抑制，成癮性獎(jiǎng)賞反應(yīng)被阻斷，最終停止了動(dòng)物自主攝取藥物的行為。
“這非常令人興奮，”紐約大學(xué)紐約市醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家 Stephen Dewey 說(shuō)，他曾主導(dǎo)過(guò)氨己烯酸的臨床試驗(yàn)，目前正在和 Silverman 合作。
