肝纖維化(Liver fibrosis)以肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生沉積為特征,是多種原因所致慢性肝病的共同病理改變,進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化。肝纖維化病理機制復(fù)雜,涉及環(huán)節(jié)較多,廣義的抗肝纖維化治療與代償期肝硬化治療相同,包括干預(yù)影響肝纖維化發(fā)生發(fā)展的各個方面,如祛除病因、抗炎癥損傷、抑制膠原纖維形成與促進(jìn)其降解吸收等;狹義抗肝纖維化則指主要針對肝臟星狀細(xì)胞活化、膠原纖維增生與降解等的治療。
需要強調(diào)指出的是抗肝炎病毒等病因治療有良好作用,但是不能代替狹義的抗肝纖維化治療,原因在于:(1)抗病毒療效有限,多不是清除而是抑制病毒,應(yīng)答后低水平復(fù)制患者、無應(yīng)答患者、應(yīng)答后耐藥反彈患者均存在不同程度的肝纖維化。新近有報道發(fā)現(xiàn),即使有效的抑制了HBV,也有相當(dāng)部分的患者出現(xiàn)肝纖維化肝硬化的發(fā)生發(fā)展。(3)病人初診時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在明顯的肝纖維化,該纖維化的存在會影響抗病毒藥物的療效發(fā)揮。(2)纖維化的發(fā)生發(fā)展除了病毒等病因本身,還與機體免疫因素、肝星狀細(xì)胞自活化因素等密切相關(guān)。即使祛除病因,如戒酒或殺滅血吸蟲,依然存在肝纖維化發(fā)生發(fā)展。
近年來,抗肝纖維化治療的必要性與可行性得到了越來越多的重視和共識,由于肝纖維化是涉及多環(huán)節(jié)的肝組織微環(huán)境“整合性”病理反應(yīng),有效的肝纖維化治療需要綜合考慮保護(hù)肝細(xì)胞與肝組織支架結(jié)構(gòu)完整、抑制肝星狀細(xì)胞活化、改善肝組織微循環(huán)、促進(jìn)病理沉積膠原代謝等。雖然目前尚無FDA 批準(zhǔn)的抗肝纖維化西藥,但中藥具有有效組分與作用途徑多樣性特點,針對這種多環(huán)節(jié)的復(fù)雜病理具有綜合藥效優(yōu)點,合理應(yīng)用中醫(yī)藥可在抗肝纖維化治療中發(fā)揮重要作用。
(一)“病證結(jié)合”的中醫(yī)處方用藥
肝纖維化既有疾病病理自身決定的共性病機特點,又有因為患者個體背景與疾病階段之差異所引起的個性病機,在針對具體患者辨證施治時,既需要考慮“共性”的基本證型,采用針對“病”的基本方藥,又需要在此基礎(chǔ)上考慮“個性”之主要證型,加上針對不同“證”的特殊方藥。根據(jù)肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南意見,肝纖維化“病”的共性病機特點為正虛血瘀,正虛主要為氣陰兩虛;血瘀則主要表現(xiàn)為瘀阻肝絡(luò),基本方藥可選用黃芪、白術(shù)、茯苓、女貞子、墨旱蓮、生地、桃仁、丹參、川芎、當(dāng)歸、赤芍、白芍等。具有不同特征的主要證型大致有3種:(1)肝膽濕熱證,表現(xiàn)為口干苦、脅脹痛、舌質(zhì)紅、苔黃膩等,可選用茵陳蒿湯合龍膽瀉肝湯加減。(2)肝郁脾虛證,表現(xiàn)為納少脘悶、乏力便溏、舌質(zhì)淡有齒痕、苔白等,可選用柴胡疏肝散合四君子湯加減。(3)肝腎陰虛證,常見脅肋隱痛、腰膝酸軟、咽干煩熱、舌質(zhì)紅、苔薄少津等,可選用一貫煎合麥味地黃丸加減。
?。ǘ┛垢卫w維化的中藥成藥
目前經(jīng)過國家SFDA 批準(zhǔn)的抗肝纖維化中成藥主要有:(1)扶正化瘀膠囊,由丹參、發(fā)酵蟲草菌粉、絞股藍(lán)、桃仁、松花粉、五味子(制)組成,適用于乙型肝炎肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò),肝腎不足”證者。(2)復(fù)方鱉甲軟肝片,由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪、黨參等11種中草藥組成,適用于慢性肝炎肝纖維化及早期肝硬化屬瘀血阻絡(luò),氣陰虧虛,熱毒未盡證候者。其中扶正化瘀膠囊經(jīng)過2次以肝活檢為主要療效評價的臨床試驗,證實對肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率為52%。其他如強肝膠囊(茵陳、板藍(lán)根、當(dāng)歸、丹參、郁金、黃芪、地黃等),安絡(luò)化纖丸(地黃、三七、水蛭、牛黃、地龍等),主要用于慢性肝炎與早期肝硬化,雖無明確的肝纖維化適應(yīng)癥,但這些疾病均存在肝纖維化病理,近來并有部分相關(guān)抗肝纖維化作用報道。
一些中藥方劑雖然尚未成為新藥,但是經(jīng)肝組織活檢療效判斷的臨床試驗表明有較好的抗肝纖維化作用,主要有復(fù)方861合劑(丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等)、漢丹必妥沖劑(漢防己、丹參、赤芍、敗醬草、馬蹄金、馬鞭草等)。此外我國與日本學(xué)者對張仲景的經(jīng)典方劑--小柴胡湯(柴胡、黃芩、人參、甘草、半夏等)、鱉甲煎丸(鱉甲、桃仁、芍藥、大黃、人參等)、大黃蟄蟲丸(大黃、土鱉蟲、水蛭、桃仁、黃芩等)有研究觀察,發(fā)現(xiàn)有一定的抗肝纖維化作用。
?。ㄈ┛共《九c抗肝纖維化藥物的聯(lián)合治療
由于慢性病毒性肝病患者往往同時存在病毒復(fù)制、炎癥、纖維化等病理,臨床上多同時針對這些病理變化聯(lián)合用藥。常見的聯(lián)合用藥方式為抗病毒+ 抗肝纖維化,根據(jù)文獻(xiàn)報道,聯(lián)合用藥中的抗肝纖維化藥物既有扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖、又有中藥辯證處方。據(jù)各自報道這些聯(lián)合大多可以明顯改善如乏力、睡眠等癥狀;改善患者血清肝功能;促進(jìn)改善肝纖維化。少數(shù)報道并能夠減輕乙肝病毒的變異與耐藥。但是,尚需要進(jìn)行規(guī)范的臨床療效評價,作用機制探討,與潛在問題分析等。
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