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正文

隨著非結(jié)核分枝桿菌（non-tuberculous Mycobacterium, NTM）病的增多，NTM病已成為常見病。由于NTM病的臨床表現(xiàn)不典型、影像學(xué)表現(xiàn)差異性大和病原學(xué)標(biāo)本采集干擾因素多，容易造成誤診和過診。因此，臨床上要重視患者流行病學(xué)史及現(xiàn)病史的調(diào)查，規(guī)范病原學(xué)標(biāo)本的采集，注意區(qū)分NTM的定植與感染。非結(jié)核分枝桿菌NTM是除MTB復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌，廣泛存在于土壤、河流以及工礦等自然環(huán)境和人類生活環(huán)境中。截至2017年底已經(jīng)報道的分枝桿菌菌種及亞種的數(shù)量已達194種^［1］。目前NTM病的診斷仍以實驗室檢測結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（非結(jié)核分枝桿菌同一菌種培養(yǎng)陽性2次以上才能診斷）。全球報告NTM病的發(fā)病率迅速上升^［2, 3］，據(jù)美國4個州衛(wèi)生部門統(tǒng)計^［4］，NTM標(biāo)本的陽性率從1994年的8.2/10萬增加到2014年的16/10萬（戈登分枝桿菌為13.3/10萬）。1994—2014年，在已知具有臨床意義的復(fù)合群中，龜-膿腫分枝桿菌和鳥-胞內(nèi)分枝桿菌的發(fā)病率分別增加了322%和149%。我國1990年第三次和2010年第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：在疑似肺結(jié)核患者痰細菌學(xué)培養(yǎng)中，NTM培養(yǎng)的陽性率從4.9%增加到22.9%^［5］。

一、NTM病診斷的困惑

我國1988年制定的“非典型分枝桿菌肺病診斷試行標(biāo)準(zhǔn)”^［6］及2012年制定的“非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識”^［7］中指出，臨床診斷為疑似NTM的病例均應(yīng)行細菌學(xué)培養(yǎng)后（NTM同一菌種培養(yǎng)2次以上陽性）才能診斷，其原因為NTM病缺乏典型的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，容易造成誤診和過診，常易被誤診為結(jié)核病，治療后復(fù)發(fā)率較高。筆者曾對1 025例NTM肺病的支氣管鏡檢查結(jié)果進行分析，89例（10.5%）并發(fā)氣管、支氣管結(jié)核樣病變，其中19例為NTM并發(fā)肺癌或真菌感染；78例（87.6%） NTM肺病患者在確診前有誤診為結(jié)核病的治療史， 最長誤診時間達30年。

1.臨床表現(xiàn)不典型：NTM病的全身中毒癥狀和局部損害表現(xiàn)與結(jié)核病相似，主要侵犯肺臟。根據(jù)其侵犯的部位不同分為NTM肺病、NTM淋巴結(jié)病、NTM皮膚病及播散性NTM病。結(jié)核病的全身中毒癥狀無特異性，菌陽肺結(jié)核患者中發(fā)熱、乏力、消瘦癥狀分別占21.9%、37.2%及26.3%^［5］。因NTM為條件致病菌，故基礎(chǔ)性疾病和（或）免疫功能下降時易發(fā)病。不同類型的分枝桿菌其致病性不同且臨床癥狀不同。

2.胸部影像學(xué)表現(xiàn)：NTM肺病的影像學(xué)表現(xiàn)無特異性，類似肺結(jié)核的改變，可出現(xiàn)結(jié)節(jié)、實變或空洞。根據(jù)其胸部CT的改變可分為纖維空洞型、結(jié)節(jié)性支氣管擴張型及混合型；此外，鳥-胞內(nèi)分枝桿菌肺病的特殊類型——熱浴肺病型（hot tub lung）的影像學(xué)類似亞急性過敏性肺炎，表現(xiàn)為彌漫分布、邊界不清、密度較低的小葉中心性結(jié)節(jié)、斑片狀磨玻璃影和呼氣末空氣潴留現(xiàn)象^［8］，有時可因閱片者的水平不同診斷結(jié)果存在差異，易造成漏診或誤診。有學(xué)者對我國4個省8個縣涂陰肺結(jié)核影像學(xué)診斷進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，涂陰肺結(jié)核的總過診率為20.8%，其中X線胸片質(zhì)量差是過度診斷的主要因素。存在肺部基礎(chǔ)疾病的患者，如慢阻肺、支氣管擴張癥、囊性纖維化、塵肺病、肺結(jié)核和肺泡蛋白沉著癥等，或原有脊柱側(cè)彎、漏斗胸和二尖瓣脫垂等的患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，更易造成NTM病的誤診^［9］。

3. 病原學(xué)標(biāo)本的采集：NTM在環(huán)境中普遍存在，以土壤和水中最為常見，水源性NTM與人類感染的關(guān)系最為密切。城市供水系統(tǒng)通常使用含氯制品進行殺菌，因此供水系統(tǒng)中能耐受氯的放線菌成為最重要的菌群，其中包括NTM。NTM病的病原學(xué)診斷為痰液標(biāo)本中連續(xù)2次（相隔24 h）培養(yǎng)出同一菌種，或血液和組織在排除污染情況下培養(yǎng)陽性，因此，應(yīng)首先排除標(biāo)本的污染。大多數(shù)NTM菌種的最佳體外培養(yǎng)溫度為35~37 ℃，但有些菌種，如海分枝桿菌和潰瘍分枝桿菌需要的培養(yǎng)溫度為28~30 ℃，而嗜熱分枝桿菌最佳生長溫度是42 ℃^［10］。因此當(dāng)懷疑這些菌種較常見的肺外NTM感染，如皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)感染時，應(yīng)同時用不同溫度培養(yǎng)，以提高陽性率。

二、NTM病診斷需要思考的問題

隨著NTM病的增多，其對人體的危害性越來越受到人們的重視。早期診斷及早期治療可降低NTM對人體的損害。NTM病的診斷主要依據(jù)痰、分泌物或血液培養(yǎng)有NTM生長確診，診斷時主要應(yīng)與結(jié)核病進行鑒別。

1. 重視患者的流行病學(xué)史及現(xiàn)病史：肺結(jié)核是一種慢性呼吸道傳染性疾病，屬于我國乙類傳染病。肺結(jié)核的診斷是以病原學(xué)（包括細菌學(xué)、分子生物學(xué)）檢查為主，結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、胸部影像、相關(guān)的輔助檢查及鑒別診斷等進行綜合分析^［11］。對2010—2015 年深圳市新登記涂陽肺結(jié)核患者密切接觸者的研究結(jié)果顯示，12 243 例密切接觸者中檢出活動性肺結(jié)核患者 107 例（0.87%）^［12］，但關(guān)于NTM感染目前缺乏人傳人的證據(jù)^［10］。NTM肺病常發(fā)生于結(jié)構(gòu)性肺部疾病的基礎(chǔ)上，對具有肺部基礎(chǔ)性疾病的患者應(yīng)考慮到NTM肺病的可能。筆者曾對本院288例NTM病患者進行分析，其中合并支氣管擴張249例（86.5%）^［13］。

環(huán)境是NTM感染的重要來源，將環(huán)境水和土壤NTM分離物與臨床分離物的分布模式進行比較后發(fā)現(xiàn)可能存在傳遞環(huán)節(jié)^［14］，因此，英國NTM肺病管理指南中指出：暴露于NTM污染的水和土壤或宿主免疫功能低下是NTM病的危險因素^［15］。因此，要充分了解患者是否有疫水接觸史、外傷史及機體免疫功能狀況，進行綜合分析評估。特別在基層醫(yī)院暫未開展抗酸桿菌菌種鑒定的醫(yī)療機構(gòu)，對抗酸桿菌涂片陽性和（或）對抗結(jié)核藥物耐藥、抗結(jié)核治療效果不理想的患者應(yīng)及時進行菌種鑒定，排除NTM病。筆者曾診治1例右手掌側(cè)蜂窩織炎的患者，基層醫(yī)院按一般細菌感染性疾病治療和手術(shù)切開引流治療，但療效不理想。詳細詢問病史，患者有吃海鮮被剌傷史，結(jié)合臨床“冷膿腫”，對分泌物進行分枝桿菌檢測，提示海洋分枝桿菌感染，經(jīng)抗分枝桿菌治療后好轉(zhuǎn)。

2. 規(guī)范病原學(xué)標(biāo)本采集：NTM病診斷主要依靠病原學(xué)檢查，因而對疑似NTM病患者的規(guī)范化標(biāo)本采集是確診的關(guān)鍵。痰液標(biāo)本是臨床實踐中最容易采集且陽性率較高的標(biāo)本^［16］，但痰標(biāo)本的陽性率與其質(zhì)量密切相關(guān)。合格的痰標(biāo)本應(yīng)是膿樣、干酪樣或膿性黏液樣性質(zhì)的痰液，痰量以3~5 ml為宜。因此，如高度懷疑為NTM感染時，應(yīng)首先留取膿樣、干酪樣或膿性黏液樣痰液標(biāo)本進行抗酸染色及分枝桿菌培養(yǎng)，同時不應(yīng)使用口咽拭子進行分枝桿菌培養(yǎng)。若痰培養(yǎng)陰性，但臨床高度懷疑 NTM 感染時可考慮在 CT 引導(dǎo)下行支氣管沖洗留置沖洗液進行檢測^［15］。應(yīng)注意患者近2周內(nèi)有無服用影響 NTM 生長的抗生素（如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、復(fù)方新諾明及利奈唑胺）。肺外NTM的確診為分泌物、膿液或血液在確保沒有污染的情況下分枝桿菌培養(yǎng)陽性，因此，在采集標(biāo)本時應(yīng)注意皮膚的清潔消毒，排除NTM污染。若臨床高度懷疑 NTM 感染^［15］，但培養(yǎng)結(jié)果為陰性時，應(yīng)考慮：（1）是否可接種在其他培養(yǎng)基上、使用不同溫度和（或）延長培養(yǎng)時間；（2）是否可使用分子檢測方法進行檢測。

3. 注意區(qū)分定植與感染：NTM是一種生長緩慢且可在營養(yǎng)不豐富的環(huán)境中生存和繁殖^［17］。NTM細胞表面的疏水性使其易于吸附于物體表面，易于形成生物膜，可在人體氣道定植并不斷生長、繁殖后代，也可侵入宿主體內(nèi)并引起感染。因此，即使NTM定植在肺部，如培養(yǎng)2次以上為同一NTM菌種時（目前診斷標(biāo)準(zhǔn)為培養(yǎng)2次以上為同一NTM菌種，在定植情況下也可以出現(xiàn)多次），也可診斷為NTM肺病，因此，患者經(jīng)過抗感染治療后，臨床癥狀改善，病灶吸收好轉(zhuǎn)，但還可持續(xù)分離到某種NTM菌株，此時可能是定植；如癥狀未改善，病灶增多，應(yīng)考慮為NTM肺病所致，給予抗NTM治療。

綜上所述， NTM肺病的診斷尚有很多困惑，因此，應(yīng)重視患者流行病學(xué)史及現(xiàn)病史，規(guī)范病原學(xué)標(biāo)本的采集方法，注意區(qū)分定植與感染。