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侵襲性肺部真菌感染（IPFI）不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。而引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。

我國流行病學研究發(fā)現(xiàn)，檢出前5位的肺真菌病依次為肺曲霉病（180例，37.9%）、肺念珠菌病（162例，34.2%）、肺隱球菌?。?4例，15.6%）、肺孢子菌病（23例，4.8%）及肺毛霉病（10例，2.1%）；但需要強調的是念珠菌的檢出不等于就是侵襲性感染，念珠菌經常會有定植的情況，是否侵襲性感染需要結合臨床綜合判斷。

糖尿病、慢阻肺、心血管疾病、肺部腫瘤等，都是常見的合并肺真菌病的基礎疾病。

肺念珠菌病合并慢性基礎疾病的比例最高（與其他各組比較有顯著差異，P<0.01）

從臨床來說，肺曲霉病往往合并慢性基礎疾??；但本團隊近期研究發(fā)現(xiàn)，宿主免疫功能正常的人群，比如建筑工人、卡車司機、油漆工人等具備職業(yè)暴露史或者由于環(huán)境過度暴露同樣會出現(xiàn)侵襲性肺曲菌病；例如宿主健康的人群由于外出旅游環(huán)境的暴露出現(xiàn)侵襲性肺曲霉病。所以，現(xiàn)在大家應該越來越認識到，侵襲性曲霉菌不僅發(fā)生在免疫宿主低下的人群；隱球菌常見于健康且沒有基礎疾病的病人中，肺隱球菌無癥狀或僅有低熱伴干咳；當然自身免疫疾病長期使用免疫抑制劑或使用激素的病人相對也比較易感隱球菌。

從臨床上肺真菌病的確診途徑來說，曲霉菌和隱球菌主要是通過組織病理學明確診斷；而念珠菌往往由于粘膜屏障破壞引起內源性感染，所以使用血培養(yǎng)陽性診斷率比較高。

一般情況下，免疫受損較輕時，念珠菌即可引起感染。曲霉菌感染的時候，宿主的T淋巴細胞比例更低、細胞免疫功能更差，但是剛才也特別強調了，我們現(xiàn)在碰到不少的環(huán)境過度暴露的病人，也可能會引起真菌感染，尤其是像重癥流感病毒等感染繼發(fā)曲霉感染的風險也在增加，這也是尤其值得我們關注的問題。

該研究納入美國23所移植中心2001年至2006年接受造血干細胞移植的患者875例，念珠菌、曲霉是最常見的感染致病真菌。

發(fā)生侵襲性念珠菌感染的中位時間是造血干細胞移植術后第61天 [2]；

免疫損傷1個月內是念珠菌高發(fā)期 [3]，免疫損傷后1～6個月深部曲霉感染明顯增加 [4]，念珠菌感染常見于采用引流裝置和留置導管的患者 [4]。

免疫損害6個月后：此階段多數(shù)為社區(qū)感染，IFI多見于加強免疫抑制、再次手術以及留置導管和引流裝置的患者 [4]。對于腎、心臟和肝移植受者，在此階段可能發(fā)生新型隱球菌感染和慢性曲霉感染，女性患者可以反復發(fā)生婦科系統(tǒng)真菌感染 [4]。在臨床上，HIV病人、自身免疫疾病的病人、ANCA相關性血管炎、粒細胞缺乏的病人，他們感染肺孢子菌肺炎（PCP）的風險也是顯著增加。

我們認為念珠菌定植的比較多，在體內有諸多部位定植，但是在臨床上，會經常碰到定植和感染轉換的過程。由于機械屏障破壞或免疫屏障破壞，念珠菌會從定植狀態(tài)演變到內源性感染。

特別強調大部分念珠菌屬于內源性感染，即作為正常菌群定植的念珠菌因內外環(huán)境改變和人體免疫功能下降而轉為致病相，從而引起感染 [7]。在重癥監(jiān)護室等多種操作存在的醫(yī)療環(huán)境下非常容易出現(xiàn)感染。曲霉主要是外源性（吸入為主）感染，是否致病多與宿主免疫功能有關 [8]。

在臨床上，患有基礎疾病的病人，比如慢阻肺、哮喘、糖尿病等人群非常易感念珠菌。在這種情況下，我們還是要考慮病人是否需要抗真菌治療，尤其對于ICU重癥病人來說，當培養(yǎng)到念珠菌時，不要認定為定植，還是要考慮有沒有可能出現(xiàn)內源性感染的風險。

回顧性收集西班牙大型綜合醫(yī)院2005年1月至2008年11月所有靜脈導管尖端念珠菌培養(yǎng)陽性患者數(shù)據，排除念珠菌感染及臨床數(shù)據不足患者后共40例，分析不同操作狀態(tài)下念珠菌檢出情況 [9]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同部位血管內導管置入均可導致念珠菌感染，其中頸內靜脈導管置入所致念珠菌感染比率可高達55%。

一項前瞻性、病例對照研究納入2008年2月至2009年1月期間土耳其6個醫(yī)療中心的患者，分為念珠菌感染組和對照組，83例感染組患者中有39例（47%）接受機械通氣治療，221例對照組中有85例（38.5%）接受機械通氣治療 [10]。

研究發(fā)現(xiàn)：接受機械通氣治療的患者感染念珠菌比例更高。

一項多中心回顧性研究，收集2008年至2009年全國16家醫(yī)院共474例滿足診斷標準的肺真菌病患者，肺真菌病發(fā)生前30天內應用抗生素超過7天者占34.6%（164/474），肺念珠菌病發(fā)生前30天內應用抗生素超過7天者占62.3%（101/162）[11]。

我們臨床上碰到較多廣譜抗生素的使用，雖然在我國一直呼吁大家不要濫用抗生素，但是目前還或多或少存在一些濫用的情況，比如病毒性肺炎根本沒有必要使用各種抗生素、還有一些自身免疫性疾病肺部累及也會誤診為細菌感染而過度使用抗生素，這樣就會導致我們對疾病判斷不準確的情況下，抗生素的過度使用和暴露而增加真菌感染的風險。

真菌感染機制復雜，大量定植常導致侵入血流引起菌血癥、成為全身真菌感染的重要預警 [12]。

我們特別要關注的問題——念珠菌從定植轉化到感染的過程，不要看到分離出念珠菌就很輕描淡寫地認為它就是定植，而要密切隨訪病人的臨床情況是否出現(xiàn)侵襲性感染；現(xiàn)在使用免疫熒光找真菌檢測技術如果能找到假菌絲，也提示這種念珠菌具有一定的侵襲性。

念珠菌通常定植在體內，口咽部、痰、小便、大便內培養(yǎng)到的病原體很難判定是定植還是感染；臨床表現(xiàn)缺乏特征性，診斷指標無特異性；繼發(fā)性真菌感染的表現(xiàn)易被基礎病和治療藥物干擾；常為混合性感染，且易被細菌感染混淆。

念珠菌容易出現(xiàn)發(fā)熱，內源性感染病灶比較廣泛出現(xiàn)呼吸困難；而曲霉菌最大的臨床特征是痰血和咯血；隱球菌的癥狀往往比較隱匿或者較輕。

念珠菌感染肺部濕羅音相對比較多見，因為病變范圍比較廣泛，往往會出現(xiàn)紫紺的表現(xiàn)；而隱球菌感染的是一些宿主免疫功能好的人群，可能在體檢發(fā)現(xiàn)肉芽腫性病灶，經常沒有陽性肺部體征。

念珠菌感染的影像學表現(xiàn)

念珠菌感染很容易累及到胸膜，而PCP往往是以磨玻璃樣的兩肺間質改變、有時有囊腔樣改變，胸膜少有累及。

年齡：34歲，性別：男，職業(yè)：銷售。無基礎疾病。 

主訴：發(fā)熱伴咳嗽一月余。

患者1月前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，最高38℃，多為午后，伴有盜汗及刺激性干咳，偶咳黃膿痰，痰中帶血，無胸痛、胸悶、氣促等表現(xiàn)；

于14-12-5至區(qū)中心醫(yī)院血常規(guī)示 WBC 11.4×10^9/L，N% 78.9%，予以頭孢呋辛等抗感染治療1周后患者癥狀無改善；于14-12-15收住，予克倍寧及左氧氟沙星抗炎治療1周余，復查胸部CT提示肺內病灶有進展，更換抗生素為舒普深3.0 ivgtt Bid、萬古霉素0.5 ivgtt q8h ，患者體溫仍持續(xù)不退、咳嗽劇烈且盜汗加重轉入我科。

WBC 13.4×10^9，N% 75.4%。

這位年輕男性的臨床表現(xiàn)是一個亞急性的過程，白細胞、中性粒細胞細胞高，發(fā)熱伴咳嗽一月余，看似為社區(qū)獲得性肺炎。但是使用各種抗生素治療都沒有好轉，然后進行相關的病原學檢查、氣管鏡檢查均為陰性；CT定位下經皮肺穿刺：肺隱球菌。

從影像學我們可以看到，雙肺類似實變樣改變，一般會考慮為細菌性肺炎，但仔細看CT可發(fā)現(xiàn)在實變中有空洞的改變，周圍有些暈征的改變，而且抗細菌治療無好轉，此時需要考慮是不是治療未覆蓋真正的病原體。

肺部隱球菌感染的早期，多數(shù)患者無癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)高熱、輕咳，咳黏液痰，甚至合并盜汗等全身中毒癥狀。輕癥者體檢發(fā)現(xiàn)孤立的結節(jié)狀陰影誤診為肺癌而手術。肺隱球菌最主要的改變往往是一些肉芽腫的孤立的病灶，但是在臨床也會碰到少數(shù)患者呈急性肺炎表現(xiàn)，可以肺實變、急性間質性炎癥表現(xiàn)為彌漫性浸潤或粟粒樣病灶。隱球菌還可侵犯中樞神經，對腦膜和腦組織有親和性，故80%的腦隱球菌感染后死亡。乳膠凝集試驗特異性非常高，動態(tài)監(jiān)測滴度變化可部分預測療效。

G試驗：人體的吞噬細胞吞噬真菌后，能持續(xù)釋放該物質，使血液及體液中含量增高，1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟變形細胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固。能對臨床常見的侵襲性真菌感染作出早期判斷，尤其是能很好地將念珠菌的定植與感染區(qū)分開；有較好的敏感性和特異性。

G試驗對肺隱球菌的診斷往往不敏感，因為接合菌的細胞壁沒有1,3-β-D葡聚糖成分，而隱球菌細胞壁外的厚莢膜阻止了1,3-β-D葡聚糖向外釋放。不能檢出接合菌和隱球菌，因此存在假陰性。

在臨床診斷中特異性較高，符合臨床表現(xiàn)和乳膠凝集試驗要考慮。結節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均與新生隱球菌莢膜多糖抗原存在交叉抗原，從而引起假陽性。而高濃度隱球菌抗原所致的鉤帶現(xiàn)象以及體內未知非特異性蛋白對隱球菌抗原的掩蓋效應，能夠引起假陰性，1次陰性不能完全排除隱球菌。滴度測定有助于判斷治療效果。在與風濕免疫科的主任進行MDT討論中，我們發(fā)現(xiàn)自身免疫疾病的病人容易出現(xiàn)真菌免疫檢測指標假陽性的問題。

桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）——念珠菌和隱球菌

在臨床上，曲霉菌感染可以呈現(xiàn)不同的狀態(tài)。當機體的抵抗力比較差，曲霉菌的致病力比較強的時候表現(xiàn)為急性或亞急性感染；但是在機體的宿主免疫和曲霉處于相對平衡的情況下，表現(xiàn)為慢性空洞、曲霉腫、慢性纖維化等；當機體免疫過強的時候表現(xiàn)為ABPA的變態(tài)反應。但我們關注到在臨床上診治的侵襲性肺曲霉病患者中同時存在變態(tài)反應，有些病人喘息非常嚴重，包括慢阻肺急性加重的病人，也會由于曲霉菌感染引起急性加重，這種病人的喘息用激素無法緩解，使用抗真菌治療后會得到有效控制。

曲霉菌根據感染類型不同影像學表現(xiàn)不同，很多COPD病人表現(xiàn)為氣管-支氣管炎型，似乎看不到肺實質真菌感染的跡象，但是做熒光找真菌、痰的真菌培養(yǎng)就能發(fā)現(xiàn)曲霉菌，部分慢阻肺病人下呼吸道存在曲霉菌定植，會導致氣管-支氣管炎型感染的半侵襲狀態(tài)；當COPD合并播散性肺曲菌感染死亡率比較高，我們團隊包志瑤醫(yī)生等報道過類似病例。

環(huán)境對腎移植患者曲霉感染的評估分析

環(huán)境因素非常重要，詢問病史尤其要仔細問職業(yè)接觸史、外出旅游等。之前有一個病人外出觀賞油菜花，回來后就出現(xiàn)侵襲性曲霉菌感染；還有一個病人是在菜市場賣菜，滑倒以后吸入污水，最初表現(xiàn)的輕度支氣管肺炎，但病人病情急劇進展2個星期左右因多臟器功能衰竭死亡。所以再次強調不要認為曲霉菌只發(fā)生在免疫宿主異常的病人。

IA感染無特征性臨床體征，可以是發(fā)熱、呼吸困難等，也會出現(xiàn)咯血，因為曲霉菌的菌絲會栓塞在血管、產生咯血的表現(xiàn)。病原體的檢出需要一定的時間，難以早期確診，而延誤治療常導致患者死亡，需要臨床、體征聯(lián)合輔助檢查以及影像學等共同協(xié)助診斷。

肺炎和持續(xù)高熱是IA主要臨床體征 [16]

CT影像學檢查有助于IA的診斷 [17], [18]

在影像學中，曲霉菌沿氣道分布，有暈輪征、實變、梗死形狀的結節(jié)、空洞、空氣半月征，但是在臨床中有些病人不一定典型，尤其是病毒感染后引起繼發(fā)的侵襲性肺曲霉病，它的影像學有時不典型。所以說在臨床的早期診斷和治療是非常困難的。

早期CT檢查有助于提供IA治療滿意率 [19]

CT結果顯示暈輪征或新月征可提示患者罹患侵襲性肺曲霉病，此時即開始抗真菌治療而不等待耗時數(shù)天的真菌學培養(yǎng)結果，將極大的提高真菌感染治療滿意率。最近一項回顧性比較343例肺曲霉病治療的前瞻性對照研究結果顯示：根據CT結果陽性（有暈輪征或新月征）但無真菌學證據時即開始治療的滿意率為54%，等待試驗室真菌培養(yǎng)結果陽性確診后再進行治療將使治療滿意率降低 23％。

呼吸道分泌物等微生物學證據可早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染。

GM檢測有助于IA快速診斷 [20]

半乳糖甘露聚糖（GM）是第一個用于曲霉菌檢測的抗原，采用ELISA法檢測GM抗原是目前公認的最為敏感的檢測方法。一項比較了GM與PCR及G試驗的對曲霉菌檢測的敏感性和特異性的研究表明：GM檢測的ROC曲線下面積最大，對血液病IA高?；颊叩脑\斷敏感性最好。

現(xiàn)在大家比較重視BALF GM試驗的價值，特別強調一下，BALF-GM試驗存在假陽性，因為曲霉菌會定植，BALF-GM試驗高，不一定是曲霉菌感染。我們臨床診斷一定要根據臨床癥狀綜合判斷，而且BALF-GM試驗的CUT-OFF值最好界定0.8～1.0，它的特異性才有所升高，如果按0.5算，會導致很多假陽性的問題。

支氣管肺泡灌洗液GM檢測 [21],[22],[23]

確診需要有感染部位組織細胞學的證據或無菌標本的陽性培養(yǎng)結果，在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據。

治療前CT：

影像學特點：

出現(xiàn)結節(jié)邊界不清，斑片實變，還有些支氣管不通暢等，最后在病人的呼吸道發(fā)現(xiàn)曲霉菌，經過伏立康唑治療后好轉。

男，80歲，慢阻肺30余年年，長期吸入舒利迭及思力華治療，急性加重住院。治療后好轉出院，3天后發(fā)熱伴氣喘再加重入院。

當時從肺實質的影像學來看，細菌感染似乎不嚴重?；颊呓谠褂萌砑に?、廣譜抗生素，又因病人長期使用吸入激素，有沒有可能存在真菌感染的問題？后來我們使用熒光找真菌看到了鏡下散落孢子以及分隔真菌絲，在熒光顯微鏡下看到分隔菌絲和鹿角狀菌絲往往提示曲霉菌感染，后來我們從痰培養(yǎng)證實為煙曲霉。這個病人使用伏立康唑治療后很快得到緩解。

微生物學檢查：

患者，中年男性，57歲，貨車司機（經常夜里開車）。

現(xiàn)病史：患者20多天前無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽、咳黃色黏痰，偶有痰中帶血，伴有活動后胸悶、氣促，呈進行性加重，伴乏力、納差，無發(fā)熱、畏寒，無胸痛、心悸，于2018-01-13日在當?shù)蒯t(yī)院就診。似乎是社區(qū)獲得性肺炎的臨床表現(xiàn)，予以莫西沙星、頭孢曲松鈉等藥物治療，效果差，查胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺散在結節(jié)狀高密度影，內有空洞，病情進展迅速，出現(xiàn)了心功能衰竭、腎功能衰竭、多臟器功能衰竭。既往長期吸煙，有糖尿病，未規(guī)范用藥，血糖水平不監(jiān)測。

2018-02-01痰培養(yǎng)曲霉菌生長。

2018-02-08本院，床邊胸片如下：

血常規(guī)：白細胞計數(shù) 27.04x10^9/L，中性粒細胞% 91.6％，血紅蛋白 123g/L，血小板計數(shù) 284×10^9/L； 

血生化：葡萄糖 17.55mmol/L，白蛋白 20g/L，鉀2.49mmol/L；

血氣分析：PH7.50，PO2 7.16kpa，PCO2  4.50kpa，HCO3-25.4mmol/L。

注：在臨床中，曲霉菌感染也可以使白細胞升高，不是白細胞升高只是細菌感染。

于2018-02-01轉入我院住院治療，入院后予以病重，吸氧，監(jiān)護，其痰液粘稠，肺部廣泛哮鳴音，氣促明顯，病情進展迅速，血象高，血氣提示氧合指數(shù)200mmHg。

予以泰能、利奈唑胺廣譜覆蓋抗感染，伏立康唑抗真菌；胸腺肽提高免疫力等綜合治療，后查痰檢高通量測序結果顯示「僅有曲霉菌生長，無其他細菌生長」，停用抗細菌藥物，并繼續(xù)伏立康唑抗真菌，癥狀改善慢，后聯(lián)合使用兩性霉素B后好轉，口服伏立康唑序貫。

2018-03-02日治療后臨床好轉，復查胸部CT：多發(fā)病灶，多發(fā)壞死空洞。

減量后病情反復 

藥物治療

我診治過幾個病人，他們在減藥或停藥的過程中出現(xiàn)了疾病和影像學的加重、反復，所以具體療程為多久？可能主要依賴于基礎疾病和免疫狀態(tài)。有時碰到侵襲性非常強的肺曲霉菌病，影像學有時就很難吸收，對肺的破壞也很難逆轉。在這個情況下，治療療程至少要半年以上。

* 本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理，Jerry 排版。感謝周敏教授的審閱修改！

* 內容來源自「第十一屆瑞金呼吸疾病學術論壇暨全國肺功能、呼吸危重癥、睡眠繼續(xù)教育學習班」