既往大量研究證實，已經(jīng)罹患心腦血管疾病的患者服用阿司匹林可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率和患者的死亡率，其在動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）二級預(yù)防中的作用已經(jīng)得到公認(rèn)。而阿司匹林在一級預(yù)防中的地位長期以來一直存在爭論，2018歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會期間公布了兩項阿司匹林一級預(yù)防研究ASCEND和ARRIVE，針對這兩項研究，我們現(xiàn)場采訪了上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院施仲偉教授，為我們做研究的精彩解讀。
施仲偉教授在ESC會場
ASCEND研究是隨機安慰劑對照的臨床研究，該研究共納入15480例大于40歲不合并心血管疾病的糖尿病患者，隨機納入100mg阿司匹林或安慰劑組，經(jīng)過平均7.4年隨訪，研究結(jié)果顯示：采用阿司匹林100 mg/天進(jìn)行一級預(yù)防的糖尿病患者，其首次嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險顯著低于安慰劑組（8.5% vs. 9.6%，降低12%，p=0.01），但同時增加了主要大出血風(fēng)險（4.1% vs. 3.2%，增加29%，p=0.003）。
ARRIVE試驗是一項多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，入組男性為年齡不低于55歲，且具有2~4種危險因素的人群；入組女性為年齡不低于60歲，且具有3種或3種以上危險因素的人群。從意向性（ITT）分析來看，阿司匹林組與安慰劑組受試者主要終點事件發(fā)生率分別為4.29%與4.48%（HR 0.96；95%CI 0.81–1.13；p=0.6038）。胃腸道出血事件（大多數(shù)為輕微出血）發(fā)生率分別為0.97%與0.46%（HR 2.11；95% CI 1.36–3.28；p=0.0007）。
作為擁有百年歷史的明星藥物，阿司匹林相關(guān)研究在本次ESC大會上也獲得了極高的關(guān)注度，其中ARRIVE和ASCEND兩項研究試圖證實在ASCVD中危人群和糖尿病患者中使用阿司匹林作為心血管病一級預(yù)防的效果如何。
顛覆以往
阿司匹林一級預(yù)防在糖尿病人群中獲得陽性結(jié)果
既往一些研究顯示，阿司匹林用于糖尿病患者的心血管病一級預(yù)防效果不佳。一些學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者因為血糖水平增高而導(dǎo)致對阿司匹林不敏感，血小板更新加快，故存在“阿司匹林抵抗”，由此導(dǎo)致同等劑量阿司匹林在糖尿病人群中效果不如非糖尿病人群。ASCEND研究樣本量（15480例）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于過去的試驗，獲得了顯著降低主要終點事件的臨床效益，用實際結(jié)果推翻了過去阿司匹林在糖尿病人群中存在抵抗的說法，證明了阿司匹林在糖尿病人群中一級預(yù)防的獲益。
關(guān)于研究中大出血風(fēng)險增加，這不是新問題，應(yīng)該說和之前研究相關(guān)結(jié)果并沒有明顯差別，消化道出血是主要出血事件增加的最重要來源之一，而質(zhì)子泵抑制劑（PPI）使用率偏低（25%）可能對結(jié)果產(chǎn)生不利影響。阿司匹林一級預(yù)防仍然應(yīng)該強調(diào)“獲益風(fēng)險平衡”問題，兩項新的大型研究再次證實這一問題的重要性。
另外，一直以來糖尿病患者都被認(rèn)為是心血管病的高危人群，但隨著研究的深入，糖尿病患者罹患心血管疾病的風(fēng)險并沒有想象的那么高，其中不乏低危人群。本次研究入組人群約82%心血管風(fēng)險為低中危，75%的患者同時服用他汀類藥物，同時有35%患者在入組前已經(jīng)開始使用阿司匹林，這可能進(jìn)一步掩蓋了阿司匹林一級預(yù)防效果。
而ASCEND研究有關(guān)腫瘤方面的陰性結(jié)果，可能與作為阿司匹林獲益明顯的結(jié)直腸癌在本次研究納入人群中比例較低，且隨訪時間較短有關(guān)，而一般衡量癌癥方面的獲益需要阿司匹林持續(xù)用藥5-10年以上，隨訪10年以上結(jié)直腸癌獲益的作用才可以顯現(xiàn)。
目標(biāo)明確
阿司匹林一級預(yù)防應(yīng)聚焦ASCVD高危人群
另一項ARRIVE研究，入選的人群實際也是心血管病風(fēng)險低危人群。該研究所納入受試者，實際10年ASCVD風(fēng)險阿司匹林組8.43%，安慰劑組8.80%，其整體心血管風(fēng)險處于較低水平，患者心血管風(fēng)險水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究初始設(shè)置的預(yù)期值17.3%。因此，不能因為ARRIVE研究的陰性結(jié)果來否認(rèn)阿司匹林在高危人群中的獲益。此外，ARRIVE研究同樣顯示阿司匹林增加了出血風(fēng)險，但主要是輕微出血風(fēng)險，不增加致死性出血風(fēng)險，這一安全性結(jié)果與既往研究結(jié)果亦保持一致。
此外，良好的依從性是藥物發(fā)揮療效的基礎(chǔ)。而ARRIVE研究中入選人群依從性差，阿司匹林組依從率只有60%，加上阿司匹林在歐美國家是非處方用藥，因此研究覆蓋人群中阿司匹林組停止用藥和對照組自行服用阿司匹林的情況也有發(fā)生可能，這些都會對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。而研究結(jié)果也提示，如果按照實際用藥情況進(jìn)行比較，與安慰劑組相比，阿司匹林組實際服藥人群的總心肌梗死發(fā)生率和非致死的心肌梗死發(fā)生率都有明顯下降，卒中方面無明顯獲益。ARRIVE研究的整體結(jié)論與既往研究結(jié)果是一致的。
應(yīng)該說ARRIVE研究和ASCEND研究沒有創(chuàng)造奇跡，但也沒有損毀阿司匹林在心血管病一級預(yù)防中的地位。這兩項研究入選的人群是低危人群，與過去10項阿司匹林一級預(yù)防試驗的人群相似。這兩項研究的主要結(jié)果也與過去10項試驗一致，即阿司匹林用于低危人群的心血管病一級預(yù)防主要獲益是預(yù)防心肌梗死，對卒中的影響不顯著，不利方面是增加出血，特別是胃腸道出血的風(fēng)險。
兩項新研究不無貢獻(xiàn)。其主要貢獻(xiàn)是證實在當(dāng)代的醫(yī)療預(yù)防背景下，阿司匹林用于心血管病一級預(yù)防仍然是有益的。其次，新研究證實，糖尿病患者的一級預(yù)防是可行的，阿司匹林一級預(yù)防適用于糖尿病患者。第三，阿司匹林一級預(yù)防必須強調(diào)針對中高危人群。ASCEND研究入選的糖尿病患者，平均10年ASCVD風(fēng)險稍高于ARRIVE研究人群，結(jié)果是在ASCEND研究中，阿司匹林獲得了陽性結(jié)果，顯著降低了主要心血管事件發(fā)生率。
最后，以歐美人群為基礎(chǔ)的隨機對照試驗（RCT）結(jié)果也不能完全代表真實世界尤其是中國的實際情況。鑒于我國實際情況，大眾高血壓、血脂異常等的知曉率、達(dá)標(biāo)率不容樂觀，ASCVD預(yù)防措施相對缺乏，他汀使用率普遍較低等，在心血管病高危人群（10年ASCVD風(fēng)險≥10%）中還是應(yīng)該積極使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防。對此，中國心血管病預(yù)防指南（2017）寫作組編寫的最新版《中國心血管病預(yù)防指南》對阿司匹林的適宜人群有明確推薦，臨床醫(yī)生在實際應(yīng)用阿司匹林時可以參考。希望未來以亞洲甚至中國心血管病高危人群為基礎(chǔ)的阿司匹林一級預(yù)防研究能夠誕生，真正為國人心血管病的預(yù)防工作提供幫助。
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