作者：易樹華1,2 鄒德慧1 Ken He,Young2 邱錄貴1
1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院；2.美國MD安德森癌癥中心
2016版WHO淋巴腫瘤分類（以下簡稱“2016版”）即將發(fā)布，前不久Swerdlow SH等人在《血液》（Blood）雜志在線發(fā)表了新分類的修訂說明。在此基礎(chǔ)上，我們查找了大量相關(guān)文獻(xiàn)，通過對比2008版對2016版的主要更新進(jìn)行了如下解讀。更為詳細(xì)的解讀將于近期刊登于《中華血液學(xué)雜志》。
成熟B細(xì)胞腫瘤
慢性淋巴細(xì)胞白血?。〖?xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）
2008版CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)要求外周血B淋巴細(xì)胞計數(shù)≥5×109/L；在B淋巴細(xì)胞＜5×109/L時，如存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少，也可診斷CLL。2016版則認(rèn)為，“如果沒有髓外病變，在淋巴細(xì)胞＜5×109/L時即使存在血細(xì)胞減少或疾病相關(guān)癥狀也不診斷CLL”。
單克隆性B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）
2008版診斷MBL要求外周血B淋巴細(xì)胞＜5×109/L。2016版對此診斷標(biāo)準(zhǔn)不變，但強(qiáng)調(diào)區(qū)分低計數(shù)型MBL和高計數(shù)型MBL，如果外周血克隆性B淋巴細(xì)胞＜0.5×109/L，則定義為低計數(shù)型MBL，此類患者很少進(jìn)展，一般不需常規(guī)隨訪；如果克隆性B淋巴細(xì)胞≥0.5×109/L則為高計數(shù)型MBL，這部分患者應(yīng)該每年常規(guī)隨訪一次。
2016版提出“組織型MBL”的概念，如果SLL/CLL侵犯淋巴結(jié)但沒有發(fā)現(xiàn)“增殖中心”，且CT掃描淋巴結(jié)直徑＜1.5 cm，此時診斷為“組織型MBL”，而不診斷為SLL/CLL。
濾泡淋巴瘤（FL）、原位濾泡腫瘤（ISFN）、兒童型濾泡淋巴瘤和其他相關(guān)淋巴瘤
2016版在原FL基礎(chǔ)上提出2個特殊亞類以及2個獨(dú)立疾病分類。
1. 兩個特殊亞類
原位濾泡腫瘤：ISFN即之前所謂“原位濾泡淋巴瘤”，改為ISFN是為強(qiáng)調(diào)其極少發(fā)展為真正的FL。組織學(xué)上需要與FL部分侵犯淋巴結(jié)相鑒別。
十二指腸型FL：指局限于十二指腸黏膜或黏膜下層的低級別FL，不同于其他腸道FL，部分十二指腸FL可自愈，絕大多數(shù)不需要治療。
2. 兩個獨(dú)立分類
兒童型FL：“兒童FL”在2008版中作為FL的暫定亞類存在，缺乏BCL2重排和細(xì)胞增殖指數(shù)高是其與典型FL鑒別的主要指標(biāo)。兒童FL也可見于成人，兩組病程和預(yù)后無差別，均預(yù)后良好，故2016版分類統(tǒng)稱為“兒童型FL”。但兒童型FL需要與FL-3級鑒別，特別是在成人病例中。
伴IRF4異常的大B細(xì)胞淋巴瘤：也是一種好發(fā)于兒童和年輕成人的淋巴瘤，在2016版中作為暫定亞類呈現(xiàn)。常常發(fā)生于韋氏環(huán)和（或）宮頸淋巴結(jié)，一般為早期病變。細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)IRF4/MUM1，常同時表達(dá)BCL6及伴高增殖指數(shù)。BCL2和CD10表達(dá)于半數(shù)患者，少部分表達(dá)CD5。細(xì)胞起源上常為生發(fā)中心型。大部分病例有IGH/IRF4重排，有時同時有BCL6重排，但缺乏BCL2重排。有些病例沒有IRF4重排，但I(xiàn)RF4/MUM1強(qiáng)表達(dá)也歸入此類。這類淋巴瘤較兒童型FL侵襲性強(qiáng)，但對治療反應(yīng)良好。在年長患者中，應(yīng)注意和CD10﹣/MUM1﹢的FL鑒別，后者常預(yù)后不良。
套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、白血病型非淋巴結(jié)性MCL和原位套細(xì)胞腫瘤（ISMCN）
2016版分類中強(qiáng)調(diào)將MCL分為兩型：經(jīng)典型MCL和白血病型非淋巴結(jié)性MCL（即所謂惰性MCL）。經(jīng)典型MCL的IGHV基因未突變或少部分突變，同時表達(dá)SOX11，常侵犯淋巴結(jié)和其他結(jié)外組織，伴t(11;14)之外的繼發(fā)遺傳學(xué)異常。白血病型非淋巴結(jié)性MCL則常為IGHV突變型，不表達(dá)SOX11，常侵犯外周血、骨髓和脾臟，臨床過程多為惰性，繼發(fā)遺傳學(xué)異常較少，但如果出現(xiàn)TP53異常，可表現(xiàn)出非常侵襲的臨床病程。
2016版分類中強(qiáng)調(diào)了CCND2易位（常與IGK/IGL易位）在cyclin D1/t(11;14)陰性MCL診斷中的作用，大約50%的cyclin D1/t(11;14)陰性MCL存在CCND2易位。
另外，2016分類將原來的“原位套細(xì)胞淋巴瘤”改稱為“原位套細(xì)胞腫瘤”，強(qiáng)調(diào)其相對“良性”的疾病特征。ISMCN指Cyclin D1﹢細(xì)胞局限于濾泡套區(qū)內(nèi)，并未達(dá)到MCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要與套區(qū)生長模式的“顯著性”MCL鑒別，低增殖性的套區(qū)生長模式MCL也可表現(xiàn)相對惰性的病程。
毛細(xì)胞白血?。℉CL）
2008版認(rèn)為HCL無特征性遺傳學(xué)異常，2016版分類認(rèn)為BRAF V600E突變見于幾乎所有HCL患者，而不見于變異性HCL和其他小B細(xì)胞淋巴腫瘤。少部分使用IGHV 4-34片段的HCL無次突變，但70%伴有MAP2K1突變，MAP2K1突變也見于變異型HCL。
淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤／華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）及其相關(guān)性疾病
2016版認(rèn)為，MYD88 L265P突變在LPL/WM中發(fā)生率高達(dá)90%，但該突變并不是LPL/WM所特有，MYD88 L265P突變可見于少部分其他小B細(xì)胞淋巴瘤、部分IGM型MGU、30%的非生發(fā)中心型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、一半以上的原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤－腿型，以及多數(shù)免疫豁免部位DLBCL（睪丸和中樞）。因此，MYD88 L265P突變是LPL/WM診斷的重要參考指標(biāo)，而非特異性指標(biāo)。
因?yàn)槎鄶?shù)IgM型MGUS伴有MYD88 L265P突變，而IgG/IgA型MGUS、漿細(xì)胞瘤不伴該突變，目前認(rèn)為，IgM型MGUS生物學(xué)特性與LPL和其他B細(xì)胞淋巴瘤類似而不同于漿細(xì)胞瘤。因此，2016版分類將MGUS分為兩型：IgM型和IgG/A型MGUS。
彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）
1. 強(qiáng)調(diào)細(xì)胞起源（COO）分類
2016版分類中要求對DLBCL進(jìn)行細(xì)胞起源分類，即區(qū)分為生發(fā)中心來源（GCB）、活化B細(xì)胞來源（ABC）和少部分不能分類型（非GCB型），可應(yīng)用基于CD10、BCL6、IRF4/MUM1的Hans法是進(jìn)行COO分類。
2. 其他臨床相關(guān)的重要表型、分子或細(xì)胞生物學(xué)特征
MYC重排見于5%~12%的DLBCL非特指型（NOS），常常與BCL2重排同時發(fā)生或少部分與BCL6易位同時發(fā)生，即所謂的“雙次打擊”或“三次打擊”淋巴瘤，這部分患者在2016版分類中被作為一個獨(dú)立的分類呈現(xiàn)，即伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）。
MYC蛋白表達(dá)在DLBCL NOS中發(fā)生率更高，達(dá)30%~50%，其中20%~35%與BCL2共同表達(dá)。大部分MYC/BCL2蛋白表達(dá)的患者并不伴有MYC/BCL2染色體改變，因此被稱之為“雙表達(dá)淋巴瘤（DEL）”。其中MYC陽性的判讀界值通常為40%，而BCL2陽性界值報道不一，推薦以＞50%陽性細(xì)胞為BCL2陽性標(biāo)準(zhǔn)。DEL雖然被多數(shù)研究認(rèn)為是預(yù)后差類型，但比HGBL預(yù)后要好。
因?yàn)榭笴D30抗體的出現(xiàn)以及其良好的預(yù)期療效，CD30可能成為DLBCL NOS的潛在治療靶點(diǎn)，因此，推薦在DLBCL中檢測CD30的表達(dá)。DLBCL患者的免疫組化檢測至少要包括CD20、BCL2、MYC、CD10、BCL6、MUM1和CD30。
EBV﹢DLBCL和EBV﹢黏膜與皮膚潰瘍（MCU）
2008版分類中將“老年性EBV﹢DLBCL”作為一個暫定亞類，指發(fā)生于年齡＞50歲的非免疫缺陷患者，這部分患者預(yù)后較EBV陰性DLBCL差。但近年來認(rèn)為EBV﹢DLBCL在年輕患者中發(fā)現(xiàn)的越來越多，其生物學(xué)行為與年齡＞50歲患者無顯著差別。因此，2016版分類則將明確其為一個疾病實(shí)體，并將“老年”改為“非特指（NOS）”，強(qiáng)調(diào)需要其他合并EBV感染的大B細(xì)胞淋巴瘤不歸入此類，如淋巴瘤樣肉芽腫。
另外，2016分類將EBV﹢黏膜與皮膚潰瘍（MCU）從EBV﹢DLBCL中區(qū)分出來，作為一個新的暫定分類，因?yàn)镸CU具有自愈潛能，對傳統(tǒng)治療反應(yīng)良好。MCU可見于老年或醫(yī)源性免疫缺陷患者。
Burkitt淋巴瘤（BL）和伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤
BL中一個頗具爭議的問題即是否存在MYC易位陰性的BL。有研究表明部分形態(tài)學(xué)類似BL、甚至表型和GEP也與BL類似的淋巴瘤缺乏MYC重排，但卻有11q的異常（11q近端獲得和端粒缺失）。與經(jīng)典BL比較，這部分患者具有復(fù)雜核型，MYC表達(dá)低，表現(xiàn)出一定的形態(tài)學(xué)多形性，偶爾具有濾泡結(jié)構(gòu)，常常呈結(jié)性表現(xiàn)。雖然報道例數(shù)有限，由于其臨床過程類似于BL，2016分類將作為暫定的疾病整體命名為“伴11q異常的Burkitt樣淋巴瘤”。
伴或不伴MYC和BCL2或BCL6重排的高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）
在2016版分類中，將所有伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的LBCL歸入一個分類，命名為“伴MYC和BCL2和（或）BCL6重排的HGBL”，但需要除外FL和LBL，且形態(tài)學(xué)表現(xiàn)在診斷中應(yīng)予以描述評論。此分類多數(shù)為2008年版分類中“介于DLBCL和BL之間的不能分類B細(xì)胞淋巴瘤”，即BCL-U。2016版中BCL-U不再作為一個暫定命名。那些沒有MYC和BCL2和（或）BCL6重排，但形態(tài)學(xué)介于DLBCL和BL之間淋巴瘤被重新命名為HGBL NOS。
成熟T和NK細(xì)胞淋巴腫瘤
結(jié)性T細(xì)胞淋巴瘤
1. 外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（PTCL, NOS）、濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤（FTCL）和伴TFH表型的結(jié)性外周T細(xì)胞淋巴瘤
原2008版的PTCL NOS中存在一類濾泡變異型，由于單一的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、相對特征的臨床病理特征、細(xì)胞遺傳學(xué)特征以及輔助性T細(xì)胞起源（TFH），在2016版中作為一個單獨(dú)分類暫列，命名為濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤（FTCL）。
但TFH免疫表型不是FTCL特有，血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（AITL）被認(rèn)為起源于TFH細(xì)胞，20%~25%的PTCL，NOS的基因表達(dá)譜為TFH特征，部分原發(fā)皮膚CD4﹢小或中等大小T細(xì)胞淋巴瘤也具有TFH免疫表型特征。2016版分類中將2008版PTCL NOS中具有TFH特征的非FTCL患者另分類為“伴TFH表型的結(jié)性外周T細(xì)胞淋巴瘤”，作為暫定分類出現(xiàn)。
2. ALK陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALK-ALCL）和乳腺種植物相關(guān)ALCL
ALK-ALCL在2008版中作為暫定亞類存在，2016版分類將其更正為一個獨(dú)立分類。乳房植入物相關(guān)性ALCL是2016版分類中新增的一個ALK陰性ALCL暫定分類，表現(xiàn)為乳房植入物周圍滲出相關(guān)的纖維囊，淋巴瘤中位發(fā)生時間為鹽或硅膠種植后10年左右。大多數(shù)情況下腫瘤細(xì)胞僅局限于腫脹的血清液體中，不侵犯纖維囊，此時一般推薦采取保守的治療方式，去除填充物和囊。如果腫瘤細(xì)胞侵犯纖維囊，則可能出現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯和系統(tǒng)性播散，可能需要化療。
原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤
1. 淋巴瘤樣丘疹?。↙yP）：強(qiáng)調(diào)臨床鑒別
LyP是原發(fā)皮膚的CD30陽性淋巴增殖性疾病的一類，2016版在前版基礎(chǔ)上中增加了D、E型以及伴6p25染色體重排的LyP。D型組織學(xué)上類似于原發(fā)皮膚的侵襲性嗜上皮性CD8﹢細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤，E型組織學(xué)上也類似于侵襲性淋巴瘤，但?？勺杂?。雖然伴6p25重排的LYP累及的基因位點(diǎn)也為DUSP22-IRF4，組織學(xué)與侵襲性的ALK﹣ALCL相似，但卻并不發(fā)生播散性皮膚病變或皮膚外病變。因此，2016分類強(qiáng)調(diào)這三個LyP亞型的臨床鑒別非常重要。
2. 原發(fā)皮膚末端CD8﹢T細(xì)胞淋巴瘤：避免過度治療
是一個新的暫定分類，專指侵犯耳朵的結(jié)節(jié)性皮膚損害，組織學(xué)為高度侵襲性淋巴瘤表型，但臨床表現(xiàn)為惰性，腫瘤細(xì)胞為D3﹢CD8﹢CD4-，不符合其他皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)避免過度治療。
3. 原發(fā)皮膚CD4+小/中等大小T細(xì)胞增殖性疾?。骸敖导墶狈诸?/p>
該型在2008版中為暫定類型命名為“原發(fā)皮膚CD4﹢小或中等大小T細(xì)胞淋巴瘤”，最近認(rèn)為這類淋巴瘤可能是皮膚對某些不明原因長期刺激的局部克隆性反應(yīng)，尚不滿足腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，在2016版分類中將其命名為原發(fā)皮膚CD4﹢小或中等大小T淋巴細(xì)胞增殖性疾病。
腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）和胃腸道惰性T淋巴細(xì)胞增殖性疾病
2008版分類中EATL分為兩型（Ⅰ和Ⅱ型），其中Ⅰ型細(xì)胞形態(tài)多樣，局限于腹腔，主要見于歐洲北部人種，在2016版直接命名為EATL。2008版分類中Ⅱ型僅占10%~20%，在2016版分類中被暫定為“單形性嗜上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤（MEITL）”，主要發(fā)生于腹腔外部位，細(xì)胞形態(tài)單一，多表達(dá)CD8、CD56和MAPK，亞洲人和西班牙人多見。
胃腸道惰性T淋巴細(xì)胞增殖性疾?。盒碌臅憾ǚ诸?，可累及單個或多個胃腸道部位，但呈惰性病程，注意與侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤鑒別，無癥狀者可不特殊治療。
兒童EBV病毒陽性T細(xì)胞增殖性疾病
2008版中“兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病”在2016版中更名為“兒童系統(tǒng)性EBV+T細(xì)胞淋巴瘤”，強(qiáng)調(diào)其臨床的爆發(fā)性、侵襲性臨床病程。
2008版中“水痘皰瘡樣淋巴瘤”在2016版分類中更名為“水痘皰疹樣淋巴增殖性疾病”，強(qiáng)調(diào)其與慢性活化性EB病毒感染的關(guān)系，以及臨床過程的多樣性，該病即可表現(xiàn)為局限性惰性的皮膚病變，也可出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，伴或不伴皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)系統(tǒng)性癥狀時常為侵襲性病程。
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