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Cyclin D-CDK4/6-RB信號(hào)通路異常和多種惡性腫瘤有關(guān)。CDK4和CDK6是HR /HER2-乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因子。靶向CDK4/6抑制劑是特異性ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子藥物，可以結(jié)合激酶的ATP結(jié)合域，阻斷上游ER信號(hào)通路和下游CDK4/6介導(dǎo)的RB磷酸化，使細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但是在目前已上市的3種靶向CDK4/6抑制劑有相同，也有不同。靶向CDK4/6抑制劑阿貝西利，除了作用于CDK4/6外，還可作用于CDK9，但目前對(duì)于選擇性抑制CDK9是否可轉(zhuǎn)化為藥物療效尚不明確，而有研究顯示，抑制CDK9可能與阿貝西利特有的腸道毒性有關(guān)。此外，阿貝西利同時(shí)對(duì)CDK5和腫瘤細(xì)胞中的CDK16/18等非典型CDK也有抑制作用。

一系列Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)靶向CDK4/6抑制劑在初治HR /HER2-ABC患者中的優(yōu)越療效。PALOMA-2，MONALEESA-2，MONALEESA-7和MONARCH-3研究中，和AI單藥初診治療患者相比，靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案可以使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低43%~46%，客觀反應(yīng)率（ORR）提高11%~16%。

靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)治患者的PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3 Ⅲ期研究中，靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群可使經(jīng)治患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%~50%，，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%～28%。

3種靶向CDK4/6抑制劑可能在亞組人群中療效具有差異。PALOMA-2研究中，所有亞組人群均可從哌柏西利一線治療中獲益，僅骨轉(zhuǎn)移患者獲益最明顯。在僅骨轉(zhuǎn)移亞組中，哌柏西利聯(lián)合AI顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)59%，中位PFS達(dá)36.2個(gè)月。MONARCH-3研究中，大多數(shù)患者可從阿貝西利一線治療中獲益，但僅骨轉(zhuǎn)移患者、無治療間期（TFI）≥3年和既往接受過芳香化酶抑制劑（AI）治療的患者獲益有限。繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥患者中，哌柏西利具有OS獲益，哌柏西利聯(lián)合氟維司群可使繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥的患者中位OS絕對(duì)改善10個(gè)月（39.7個(gè)月 vs 29.7個(gè)月，P=0.0081），而阿貝西利獲益不明確。由于研究間的異質(zhì)性，亞組分析結(jié)果僅供參考，還需進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)。

3種靶向CDK4/6抑制劑的不良事件（AE）也存在差異。哌柏西利和Ribociclib最常見的AE為中性粒細(xì)胞減少。Ribociclib還可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高和QT間期延長(zhǎng)，阿貝西利中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較低，腹瀉發(fā)生率較高，并可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高和靜脈血栓栓塞（VTE）事件。阿貝西利AE導(dǎo)致永久停藥發(fā)生率較高。鑒于不良反應(yīng)的差異，美國(guó)FDA對(duì)哌柏西利、阿貝西利和Ribociclib也提出了不同的安全性注意事項(xiàng)和監(jiān)測(cè)方案建議，見表1。

表1. 美國(guó)FDA對(duì)不同靶向CDK4/6抑制劑提出的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目頻率和安全性管理建議

對(duì)于靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展后的方案選擇，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。綜合目前臨床實(shí)踐，可選方案包括：（1）保留CDK4/6抑制劑，更換聯(lián)用的內(nèi)分泌治療藥物或在原有方案基礎(chǔ)上加用其他精準(zhǔn)治療藥物；（2）更換其他靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌治療；（3）換用細(xì)胞毒性化療藥物或內(nèi)分泌單藥治療。

靶向CDK4/6抑制劑無交叉耐藥現(xiàn)象，因此維持原靶向CDK4/6抑制劑或換用另一種靶向CDK4/6抑制劑，在此基礎(chǔ)上更換內(nèi)分泌治療或其他精準(zhǔn)藥物可作為后續(xù)選擇。在JNCCN最新公布的回顧性隊(duì)列研究中，結(jié)果提示對(duì)于一部分HR /HER2-晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制劑哌柏西利治療進(jìn)展后，可以繼續(xù)通過接受阿貝西利進(jìn)行治療而獲益，而另一項(xiàng)小樣本的回顧性研究也提示繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療（換用CDK4/6抑制劑的種類或內(nèi)分泌治療藥物的種類），患者仍有一定獲益。

另外，既往I/II期臨床研究顯示，靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合mTOR抑制劑或PI3K抑制劑±內(nèi)分泌治療具有一定臨床活性。

最后，根據(jù)BOLERO-2，SOLAR-1，F(xiàn)AKTION等研究結(jié)果，靶向CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后將靶向CDK4/6抑制劑換為mTOR抑制劑依維莫司、PI3K抑制劑Alpelisib、AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合內(nèi)分泌治療都具有治療潛力。因此，探索靶向CDK4/6抑制劑耐藥機(jī)制，進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療是未來發(fā)展方向。

首先，對(duì)于靶向CD4/6抑制劑聯(lián)合何種內(nèi)分泌藥物治療效果更佳，目前根據(jù)PARSIFAL的研究結(jié)果，未觀察到來曲唑或氟維司群聯(lián)合哌柏西利的療效有差異，而根據(jù)PADA-1研究的結(jié)果，對(duì)于內(nèi)分泌治療后檢出ERS1突變的患者，將AI換成氟維司群可能會(huì)更有獲益。

其次，對(duì)于不同人群中靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療與傳統(tǒng)化療的療效和安全性。Young-PEARL研究和PEARL研究均對(duì)比了CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療和卡培他濱治療HR /HER2-ABC患者的療效。Young-PEARL研究顯示哌柏西利聯(lián)合依西美坦的中位無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于卡培他濱，兩組分別是20.1個(gè)月和14.4個(gè)月。而PEARL研究中，哌柏西利聯(lián)合氟維司群和卡培他濱組的中位PFS無顯著差異。究其原因，可能是由于Young-PEARL研究主要入組絕經(jīng)前患者，50%為一線治療，所有患者均未接受過AI治療；而PEARL研究中主要入組絕經(jīng)后患者，一線患者僅占25%，＞70%接受過內(nèi)分泌治療，70%為AI耐藥，因此導(dǎo)致內(nèi)分泌療效下降。因此，從兩項(xiàng)研究的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)對(duì)于既往未接受過內(nèi)分泌治療或者化療的晚期乳腺癌患者，一線治療接受靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療獲益更多。同時(shí)，兩個(gè)研究中哌柏西利聯(lián)合方案的安全性優(yōu)于化療，這對(duì)于內(nèi)臟危象等身體狀況較差患者可能具有重要意義。

最后，目前針對(duì)靶向CDK4/6抑制劑療效的相關(guān)生物標(biāo)記物的研究大部分為探索性研究，且尚未發(fā)現(xiàn)與靶向CDK4/6抑制劑治療預(yù)后有明確相關(guān)性的特定生物標(biāo)志物。因此，未來分析與中國(guó)乳腺癌人群接受CDK4/6抑制劑治療療效有特異相關(guān)性的生物標(biāo)志物，是我國(guó)乳腺癌將來需要開展的重要課題。

靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為HR /HER2-ABC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。多種藥物的聯(lián)合方案，如靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫治療、PI3K抑制劑等靶向治療、聯(lián)合抗HER2治療用于三陽性乳腺癌等新方案正在積極探索中。靶向CDK4/6抑制劑在新輔助/輔助治療的作用和最佳治療方式也需要更多證據(jù)證實(shí)。

在乳腺癌患者新輔助治療策略中，化療仍然是重要組成部分，但化療不良反應(yīng)大，而且部分Luminal型患者對(duì)新輔助化療的敏感性較低。在CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌新輔助治療的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療組患者的Ki-67下調(diào)水平更為顯著，含靶向CDK4/6抑制劑新輔助治療方案有可能在未來成為化療的替代方案。

大型III期臨床研究（monarchE、PENELOPE-B研究、PALLAS研究）均比較了靶向CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療和單用內(nèi)分泌治療作為HR /HER2-乳腺癌輔助治療的臨床結(jié)局，但結(jié)果卻不盡相同。綜合分析，入組人群特征和用藥時(shí)間差異可能是導(dǎo)致這3項(xiàng)研究結(jié)果不同的主要原因。monarchE研究入組的是具有高危復(fù)發(fā)因素的HR /HER2-早期乳腺癌，阿貝西利的治療時(shí)間為2年，而PENELOPE-B研究入組的是新輔助化療后未達(dá)pCR，且經(jīng)臨床病理分期-雌激素及組織學(xué)分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)確定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的HR /HER2-乳腺癌，哌柏西利的治療時(shí)長(zhǎng)為1年，而PALLAS研究納入的是更廣泛的HR /HER2-早期乳腺癌患者，并不要求這些患者具備高危復(fù)發(fā)因素，哌柏西利治療時(shí)長(zhǎng)為2年。鑒于靶向CDK4/6抑制劑用于輔助治療的研究中所入組的人群不一致等原因，導(dǎo)致其研究結(jié)果存在差異。因此未來需要更多的研究證據(jù)確認(rèn)靶向CDK4/6抑制劑在乳腺癌輔助治療的應(yīng)用，目前還尚有許多問題等待解決。 

隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，晚期乳腺癌的臨床治療理念逐漸趨向精準(zhǔn)化。其中，HR /HER2-晚期乳腺癌隨著靶向CDK4/6抑制劑等靶向藥物的出現(xiàn)，改變了現(xiàn)有治療模式，患者生存也隨著獲得突破性進(jìn)展。本文從藥理機(jī)制、現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)以及未來更廣泛的應(yīng)用前景方面進(jìn)行了詳細(xì)闡述，為靶向CDK4/6抑制劑用于HR /HER2-乳腺癌提供了良好的借鑒和參考依據(jù)。