過(guò)去的一年從HR /HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域來(lái)看是“糾結(jié)”的一年，當(dāng)內(nèi)分泌治療與化療狹路相逢的時(shí)候，我們看到Y(jié)oung-PEARL研究結(jié)果顯示內(nèi)分泌治療較化療能夠明顯延長(zhǎng)絕經(jīng)前HR /HER2-晚期乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。正當(dāng)人們已經(jīng)接受HR /HER2-晚期乳腺癌應(yīng)該首選內(nèi)分泌治療時(shí)，今年圣安東尼奧會(huì)上PEARL研究結(jié)果顯示內(nèi)分泌治療與化療并沒(méi)有改善芳香化酶抑制劑（AI）治療失敗患者的PFS，我們不僅要問(wèn)內(nèi)分泌治療在HR /HER2-晚期乳腺癌治療領(lǐng)域真的患得患失？
Young-PEARL研究是第一個(gè)在絕經(jīng)前HR /HER2-晚期乳腺癌患者中進(jìn)行內(nèi)分泌治療與化療比較的前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放Ⅱ臨床研究，共納入14個(gè)中心189例患者，允許既往行一線化療患者及一線行他莫昔芬治療患者入組。184例患者隨機(jī)分為哌柏西利 依西美坦 亮丙瑞林組(92例) 和卡培他濱組(92例) （圖1）。中位隨訪17個(gè)月，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的療效顯著優(yōu)于卡培他濱，中位PFS分別為20.1個(gè)月和14.4個(gè)月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469）（圖2）。預(yù)先設(shè)定的亞組中既往未接受過(guò)化療及無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，哌柏西利聯(lián)合依西美坦組PFS均顯著優(yōu)于卡培他濱組，這提示在HR /HER2-晚期乳腺癌一線治療中內(nèi)分泌治療“更勝一籌”，即使在二線治療中內(nèi)分泌治療依然“大有可為”。
圖1
圖2
PEARL研究是一項(xiàng)在絕經(jīng)后AI治療失敗HR /HER2-晚期乳腺癌患者中進(jìn)行內(nèi)分泌治療與化療比較的多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照的III期臨床研究，共納入37個(gè)中心601例患者，患者主要為既往接受AI治療失敗的人群，包括完成AI輔助內(nèi)分泌治療1年內(nèi)復(fù)發(fā)、AI停藥一個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或者AI治療中復(fù)發(fā)的人群。
本研究包含兩個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1共296例患者， 為非甾體類AI治療失敗的患者，按照1：1隨機(jī)分配哌柏西利 依西美坦組和卡培他濱組。2016年中期數(shù)據(jù)表明ESR1突變可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)AI耐藥，而ESR1突變與氟維司群的敏感性無(wú)關(guān)，因此開展了隊(duì)列2研究，共305例患者按照分別1：1隨機(jī)分配哌柏西利 氟維司群組和卡培他濱組（圖3）。本研究設(shè)定兩個(gè)聯(lián)合主要終點(diǎn)，分別是隊(duì)列2 的PFS以及隊(duì)列1和隊(duì)列2中ESR1野生型患者的PFS。中位隨訪13.5個(gè)月時(shí)， 哌柏西利 氟維司群組和卡培他濱組的中位PFS分別為7.5個(gè)月和10個(gè)月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537）。中位隨訪18.89個(gè)月，隊(duì)列1和隊(duì)列2中ESR1?野生型亞組分析顯示，哌柏西利 ET組和卡培他濱組的中位PFS分別為8.0個(gè)月和10.6個(gè)月（HR=1.08；95%CI: 0.85-1.36， P=0.526）（圖4）。值得注意的是，PEARL研究為優(yōu)效性設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)預(yù)設(shè)的HR值為0.667，令人遺憾的是此研究中，哌柏西利 內(nèi)分泌治療對(duì)比卡培他濱并沒(méi)有顯示出療效上的優(yōu)勢(shì)。
圖3
圖4
當(dāng)然，從安全性分析來(lái)看，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌組還是“略勝一籌”，兩組的不良反應(yīng)“大相徑庭”。哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌組的3度及以上的常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為4%左右，停藥率卻僅為3.7%；而卡培他濱組3度及以上的常見不良反應(yīng)為手足綜合癥、腹瀉、乏力以及貧血，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為10.4%，停藥率高達(dá)12.8%。從不良反應(yīng)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)看，卡培他濱組的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也要遠(yuǎn)高于哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌組（圖5）。由此可以告訴我們，當(dāng)內(nèi)分泌治療與化療療效相當(dāng)時(shí)，安全性成為我們選擇治療的“重中之重”。
圖5
Young-PEARL和PEARL兩個(gè)相似的臨床研究均為CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療與卡培他濱單藥治療HR HER2-晚期乳腺癌的療效對(duì)比，卻取得了截然相反的結(jié)果，令人茫然不解。究其原因，可能與兩個(gè)臨床研究入組人群特征有關(guān)。Young-PEARL研究入組晚期一線治療患者占（50%）晚期二線治療患者占（33%），未接受任何化療患者近80%，94%患者僅接受過(guò)他莫昔芬的內(nèi)分泌治療且所有患者未使用過(guò)AI，因此均為AI相對(duì)敏感人群，所以內(nèi)分泌治療獲益更大。而PEARL研究中入組晚期一線治療患者僅占（17.6%）晚期二線治療患者占（41.2%），晚期三線及以上治療患者占(41.2%)， 80%以上患者為多線治療患者，且所有入組患者均接受過(guò)一線及以上內(nèi)分泌治療，AI耐藥患者（包括原發(fā)以及繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥）占70%，氟維司群耐藥患者占28.8%，并且從大會(huì)報(bào)導(dǎo)的最終結(jié)果來(lái)看，10%的入組患者為非Luminal型（圖5），因此這類患者對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性明顯下降，是導(dǎo)致該臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果的主要原因。由此可以告訴我們以CDK4/6為主的聯(lián)合內(nèi)分泌治療更適合內(nèi)分泌敏感人群且一線治療獲益更大，因此兩個(gè)相同試驗(yàn)藥物的臨床研究因?yàn)槿虢M人群存在“云泥之別”、治療時(shí)機(jī)選擇“截然不同”出現(xiàn)“南轅北轍”的結(jié)果。當(dāng)然，PEARL研究的失利也需要警醒我們，CDK4/6抑制劑并不是萬(wàn)能的神藥，多線治療后患者的藥物選擇仍然需要繼續(xù)探索。
過(guò)去的一年對(duì)于HR /HER2-晚期乳腺癌患者來(lái)說(shuō)是“幸?！钡囊荒辏赮oung-PEARL研究數(shù)據(jù)證實(shí)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療優(yōu)于化療基礎(chǔ)上，PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究均提示對(duì)于絕經(jīng)后HR /HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療不僅取得PFS獲益，也明顯改善總生存時(shí)間，由此夯實(shí)不同CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR /HER2-晚期乳腺癌一線、二線治療中“舉足輕重”地位。Young-PEARL與PEARL兩顆“珍珠”交相輝映，為HR /HER2-晚期乳腺癌的全程管理迎來(lái)曙光，點(diǎn)亮了我們對(duì)CDK4/6抑制劑的合理認(rèn)知。
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