三陰（ER/PR 陰性、HER2 陰性）乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占乳腺癌人群的 15-20%，侵襲性高，預(yù)后差，化療仍為該類乳腺癌患者的治療基石。
三陰乳腺癌亟需新興的治療方式以改善預(yù)后。本文羅列近期對 TNBC 臨床實(shí)踐有啟示意義的研究，以期拓寬腫瘤科打工人的臨床視野。
既往研究中，TNBC 患者在標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類＋紫杉類輔助化療基礎(chǔ)上聯(lián)用卡培他濱，結(jié)果均折戟而歸。對于卡培他濱能否改善 TNBC 無病生存，疑問重重。
SYSUCC-001 研究成功驗(yàn)證了卡培他濱「低劑量、高頻次（Lower Dosage and Higher Frequency）」維持治療 TNBC 的可行性。該研究中，對完成標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的 TNBC 患者進(jìn)行為期 1 年的每日口服、不間斷、低劑量（650 mg/m2 bid）卡培他濱維持化療，結(jié)果顯示：卡培他濱治療組 5 年無病生存率顯著優(yōu)于對照組（82.8% VS 73%），且安全性可耐受。
免疫治療改善了多數(shù)癌種的預(yù)后，TNBC 能否從中獲益引人關(guān)注。
PD-1 單抗 Pembrolizumab（「K 藥」帕博利珠單抗）
KEYNOTE-086 研究中，PD-1 單抗 Pembrolizumab 分別在 1 線/后線單藥治療晚期 TNBC 患者，療效見表 1。
表 1：KEYNOTE-086 研究數(shù)據(jù)一覽
由上表可見，PD-L1 陽性患者可從 Pembrolizumab 治療中獲益。KEYNOTE-355 順?biāo)浦?，探討了在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合 K 藥一線治療 TNBC 的療效，見表 2。
表 2：KEYNOTE-355 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)概覽
可見，晚期 TNBC 患者一線化療聯(lián)合使用 PD-1 單抗 Pembrolizumab 時可帶來生存獲益。
PD-L1 單抗 Atezolizumab（阿替利珠單抗）
IMpassion130、IMpassion131 分別探討了 PD-L1 單抗 Atezolizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇、紫杉醇對晚期 TNBC 患者的療效，其中，IMpassion130 取得陽性結(jié)果，見表 3。
表 3：IMpassion130 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)概覽
（需注意：研究中伴腦轉(zhuǎn)移患者獲益不明顯，無論 PD-L1 表達(dá)情況。亞裔人群的生存獲益亦不明顯。）
IMpassion130 研究顯示，Atezolizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線給藥，可改善 PD-L1 表達(dá)陽性晚期 TNBC 患者的生存。IMpassion132 研究在此基礎(chǔ)上，探討 Atezolizumab＋標(biāo)準(zhǔn)后線推薦化療方案（單藥卡培他濱，或吉西他濱＋卡鉑）聯(lián)合治療，可否為既往接受過蒽環(huán)類和紫衫類藥物化療（輔助/新輔助）、末次治療后 12 月內(nèi)進(jìn)展的不可切除 TNBC 患者帶來生存裨益，研究主要終點(diǎn)為 OS，正在進(jìn)行中。
綜上，免疫藥物可為晚期三陰乳腺癌帶來生存獲益，主要受益人群為 PD-L1 表達(dá)陽性患者。
免疫＋抗血管聯(lián)合治療為晚期 TNBC 帶來去化療的可選方案
基礎(chǔ)研究證實(shí)，抗血管靶向藥物可調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，免疫藥物＋抗血管靶向藥物聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)。
NCT03394287 研究中，晚期 TNBC 患者后線采用卡瑞利珠單抗（200 mg q2w）＋阿帕替尼（250 mg d1-14）聯(lián)合治療，療效優(yōu)異：ORR：43.3%，DCR：63.3%，mPFS：3.7 月，由此為晚期 TNBC 患者提供了一種去化療的可靠方案，而治療方案的增加也往往意味著預(yù)后的改善。
值得注意的是，ASCO2021 匯報的 FUTURE-C-plus 研究中，對于「免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory）」晚期三陰乳腺癌，一線使用免疫＋抗血管＋白蛋白紫杉醇的聯(lián)合方案，取得出色的初步療效：9 個月 PFS 率為 60.2%。
免疫新輔助
免疫為晚期 TNBC 帶來生存獲益，這種獲益能否前推至新輔助治療階段？相關(guān)臨床研究分別探索了 PD-1 單抗（Pembrolizumab；KEYNOTE-522）/PD-L1 單抗（Atezolizumab；IMpassion031）在新輔助用藥時的療效，詳見表 4、表 5。
表 4：KEYNOTE-522 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)概覽
表 5：IMpassion031 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)概覽
此外，2021ASCO 匯報的 GeparNUEVO 研究顯示，另一款 PD-L1 單抗度伐利尤單抗（Durvalumab）聯(lián)合蒽環(huán)/紫衫類新輔助治療早期 TNBC 患者也可改善 pCR 率。
由上可見，PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合化療新輔助治療早期 TNBC，可有效提升病理緩解率，且在 PD-L1 陰性患者也可產(chǎn)生顯著裨益。
化療、靶向新輔助
當(dāng)下，化療仍是三陰乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的新輔助方案，BrighTNess 研究另辟蹊徑，納入 II-III 期 TNBC 患者，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加用卡鉑，證實(shí)可提高 pCR 率，且不良反應(yīng)可控。額外加入 PARPi 維利帕尼（veliparib）對攜 BRCA 突變基因的 TNBC 患者可能有獲益。
TNBC 患者攜帶 BRCA 基因突變的幾率較高，韓國的一項(xiàng)臨床研究顯示，＜60 歲 TNBC 患者中，BRCA1/2 突變發(fā)生率 14.5%。澳大利亞的研究則發(fā)現(xiàn) 9.6% 的 TNBC 患者攜帶 BRCA 突變基因。這可能為 TNBC 靶向治療打開突破口。
OlympiAD 研究證實(shí)，PARPi 可為攜 BRCA 突變基因的 TNBC 患者帶來生存裨益（表 6）。
表 6：OlympiAD 研究數(shù)據(jù)一覽
TOPACIO 研究則嘗試了解 PARPi＋免疫聯(lián)合治療在 TNBC 患者的潛力，研究證實(shí)，攜帶 BRCA 突變、PD-L1 表達(dá)陽性患者可從該方案治療中獲益，見表 7。
表 7：TOPACIO 研究數(shù)據(jù)概覽
實(shí)驗(yàn)室研究顯示，對攜帶 BRCA 突變基因但對 PARPi 耐藥的 TNBC 細(xì)胞株，CDK4/6 抑制劑（哌博西利）可顯著抑制 Wnt 信號通路及 MYC 表達(dá)，與 PARPi 聯(lián)用可克服 PARPi 單藥治療低敏感性。
實(shí)驗(yàn)室研究中，哌博西利與不同化療藥物聯(lián)用時往往表現(xiàn)為拮抗作用。但當(dāng)先用哌博西利處理 TNBC 細(xì)胞株，后序貫使用紫杉醇時，則產(chǎn)生與糖代謝受損相關(guān)的顯著抗增殖和促凋亡作用。
上述提示 CDK4/6 抑制劑有望參與 TNBC 的臨床治療中來。
新興治療藥物、治療方案正在逐漸改寫 TNBC 的預(yù)后?；蛟S有朝一日，TNBC 的治療藥物「排兵布陣」也將變得復(fù)雜起來，而可選方案的增加意味著生存的改善，拭目以待！
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