文章來源：中華精神科雜志, 2018,51(1) : 61-64
作者：侯前梅 唐雷 雍那 丁祥洪 王曉明
抑郁癥系臨床常見的一種精神疾病，其已成為嚴重的公共健康問題，中國人群發(fā)病率高達6%[1]，WHO預測至2030年抑郁癥將成為全球疾病負擔位居第一的疾病。抑郁癥除常見的心境低落、興趣減少等核心情感癥狀外，多伴有非特異性軀體癥狀，其中約2/3的抑郁癥患者伴有疼痛性軀體癥狀[2]。疼痛致抑郁癥患者的早期診斷和治療難度增加，生活質(zhì)量降低，阻礙其社會功能的完全恢復。目前，有關伴疼痛性軀體癥狀抑郁癥（painful physical symptoms in depression，PPSD）的病理機制尚未完全明確，已提出的病因?qū)W假說有遺傳學、分子遺傳學、神經(jīng)心理學及腦影像學等[3]，而神經(jīng)影像學機制研究得到了學者們的廣泛關注。我們就PPSD的神經(jīng)影像學研究及其進展進行綜述。
一、PPSD的流行病學
抑郁癥除核心情感癥狀外，通常還伴有疼痛、頭暈、胸悶及食欲或體重變化等非特異性軀體癥狀。多項研究證實，抑郁癥患者疼痛發(fā)生率達65%[4]，且有明顯的文化、性別及年齡差異。美國抑郁癥序貫治療(sequenced treatmentalternatives to relieve depression，STAR*D)研究報道伴不同程度軀體疼痛（非器質(zhì)性疼痛）的比例近76.7%(3 745例)，其中16.3%因疼痛致軀體健康和社會功能顯著受損[5]。
二、PPSD的臨床特征
女性、文化程度低、生活質(zhì)量差、失業(yè)及合并其他軀體癥狀抑郁癥患者更易罹患疼痛。此外，體重指數(shù)、抑郁發(fā)作嚴重程度與疼痛強度呈正相關。抑郁癥合并疼痛的致殘風險高于無痛抑郁癥患者[6]。抑郁癥疼痛的常見部位為背部、頸部、四肢關節(jié)及頭部，通常為多部位同時存在（平均3.7個部位），且以下腰部疼痛最常見，約為健康人群的3~4倍[7,8]。抑郁癥疼痛通常為慢性，近半數(shù)無法用軀體疾病解釋，不隨抑郁癥狀的緩解而完全緩解，程度越重抗抑郁治療應答越低。此外，疼痛可掩蓋抑郁癥患者的情緒癥狀，延誤診斷及治療，增加醫(yī)療花費，甚至加重功能損害，增加自殺風險[2]。
三、PPSD的病理生理
經(jīng)典中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)學說認為，5-HT、NE能通路功能障礙是抑郁癥發(fā)生的核心機制；抑郁癥與疼痛在中樞水平有共同的上下行通路。上行通路：疼痛信號由感覺神經(jīng)纖維經(jīng)脊髓-丘腦束投射至丘腦和頂葉皮質(zhì)，通過丘腦投射至杏仁核、島葉、海馬、腹側(cè)紋狀體及前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)等部位。下行通路與此通路平行向下傳導。經(jīng)典痛覺學說認為，痛覺信息通過脊髓丘腦束和脊髓丘腦網(wǎng)狀結(jié)構2個神經(jīng)回路，由丘腦投射到額葉皮質(zhì)和軀體感覺皮質(zhì)，參與疼痛的感知、傳遞及調(diào)制[3]。其中，中腦導水管周圍灰質(zhì)(pefiaqueductal gray)是痛覺調(diào)節(jié)通路中的關鍵結(jié)構，其與杏仁核、下丘腦、額葉、腦橋及延髓中相關神經(jīng)結(jié)構相連，參與疼痛興奮與抑制的雙向調(diào)節(jié)[9]。通常情況下此調(diào)節(jié)是適度的，但抑郁癥患者此上下傳導通路功能失常，雙向調(diào)節(jié)能力顯著降低，導致微弱刺激信號被放大，軀體不適癥狀（包括疼痛）易被感知并引發(fā)關注。這可能是PPSD的病理生理基礎[3,10]。
四、PPSD的腦影像學研究
目前，PPSD神經(jīng)影像學研究主要集中在腦結(jié)構和腦功能影像學方面。結(jié)構影像學研究包括基于體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry, VBM)及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等；功能影像學研究包括fMRI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography, SPECT）及PET等。其中以fMRI應用最為廣泛[11]。fMRI基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent, BOLD)對比增強原理，反映腦區(qū)神經(jīng)元活動所引起的局部血流及代謝變化，不僅可用于研究靜息態(tài)腦功能活動模式，也可與特定任務相結(jié)合獲取任務態(tài)腦功能成像數(shù)據(jù)[12]。
PPSD的病理機制涉及諸多腦區(qū)。隨著腦影像學技術的發(fā)展和研究的深入，PPSD的神經(jīng)機制已不僅僅局限于單個腦區(qū)或系統(tǒng)的功能缺陷。抑郁癥與疼痛的高共患現(xiàn)象，提示兩者可能具有共同的神經(jīng)生物學基礎。諸多研究表明，抑郁癥患者存在疼痛相關腦區(qū)結(jié)構與功能的異常。抑郁癥發(fā)病機制與疼痛處理相關神經(jīng)通路機制是目前研究的熱點[8]。
（一）PPSD相關腦區(qū)
1．PFC：
PFC可分為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventromedial PFC，vmPFC)和眶額皮質(zhì)，DLPFC與運動皮質(zhì)等相關聯(lián)，vmPFC主要投射至情緒相關結(jié)構及調(diào)節(jié)獎賞和動機行為的腦區(qū)，眶額皮質(zhì)則主要與中腦邊緣系統(tǒng)密切相關。執(zhí)行記憶、計劃和決策是PFC最重要的功能，PPSD患者上述功能存在缺陷。抑郁癥患者相關結(jié)構影像學研究顯示PFC容量較健康人減少[13]；fMRI研究顯示vmPFC活性增強、DLPFC活性減弱，vmPFC/DLPFC活性失衡，雙側(cè)PFC活性失衡；PET研究顯示PFC左腹外側(cè)至中部的血流量增加，而PFC腹側(cè)區(qū)到胼胝體的活性減弱。
PFC在疼痛產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。fMRI研究證實，不同個體在疼痛感知、控制及空間定位方面存在差異，PFC與此相關[14]。抑郁癥患者疼痛反應增強與PFC神經(jīng)元活化相關[15]，主要表現(xiàn)為疼痛可改變PFC區(qū)神經(jīng)元活性，如疼痛減輕時右側(cè)PFC區(qū)神經(jīng)元活性增高。SPECT顯示抑郁癥患者感受壓痛時PFC區(qū)神經(jīng)元活性升高，抗抑郁治療后則降低。因而，PFC區(qū)神經(jīng)元活性變化或可解釋PPSD患者痛覺過敏現(xiàn)象。
2．島葉：
島葉是參與疼痛應答和喜好記憶的重要腦結(jié)構。島葉皮質(zhì)可通過感官經(jīng)驗處理信息并產(chǎn)生情緒相關內(nèi)容，因此，其病理生理學改變可導致抑郁。關于抑郁癥神經(jīng)影像學的Meta分析表明，島葉皮質(zhì)功能發(fā)生重組。fMRI研究證實，島葉皮質(zhì)在疼痛處理及感知整合中發(fā)揮重要作用。給予健康人疼痛刺激后，其背側(cè)島葉被重復激活，并且沿其邊界分布多個獨立的疼痛相關區(qū)域，其中中腦背側(cè)和島葉后側(cè)與疼痛關聯(lián)最為密切。PPSD患者情緒相關激活峰值轉(zhuǎn)移至背側(cè)前島葉區(qū)（健康人生理疼痛所激活的區(qū)域）[16]，提示島葉在疼痛及抑郁發(fā)病機制中均發(fā)揮關鍵作用，這或許可解釋為何該類患者在非疼痛刺激時也會感到疼痛。
3．前扣帶回：
前扣帶回作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，不僅與錯誤的情緒評價相關，還與影響內(nèi)臟反應和情緒調(diào)節(jié)的腦區(qū)相關聯(lián)，其有心境重調(diào)等功能。PPSD患者上述功能受損。MRI研究顯示，未治療抑郁癥患者較健康人腹側(cè)前扣帶回和杏仁核體積減??；健康人前扣帶回在熱痛及機械痛刺激時被激活。PET研究顯示，慢性疼痛患者前扣帶回血流量減少。其他神經(jīng)影像學研究也顯示，抑郁癥患者經(jīng)受疼痛及目睹他人經(jīng)受疼痛時前扣帶回均可見激活，但二者不需相同神經(jīng)元參與。通常，前扣帶回激活與疼痛的情緒因素有關，而神經(jīng)元活動程度則與抑郁嚴重程度相關。
4．海馬：
海馬在情緒調(diào)控及情景記憶的形成和激活中起著重要作用。研究證實，復發(fā)性抑郁癥患者海馬體積減小，并且海馬體積減小程度與抑郁發(fā)作頻率及疾病未治療時間均相關。盡管有fMRI研究顯示抑郁癥患者海馬功能調(diào)節(jié)并無異常，但1項應用虛擬現(xiàn)實的空間記憶導航任務法評估海馬功能的研究顯示，抑郁癥患者組記憶能力較對照組差。海馬功能改變可能影響PFC、杏仁核及腦干等神經(jīng)回路以及接受海馬投射的結(jié)構。此外，海馬具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸及應激反應的功能，50%以上的抑郁癥患者存在該過程的調(diào)節(jié)異常[17]。
在健康受試者中，海馬活動被證實與疼痛刺激反應相關。Fasick等[18]推測抑郁和疼痛的共同作用可解釋為海馬神經(jīng)的可塑性過程，通過綜合的神經(jīng)生物學機制最終導致海馬可塑性改變，并引起海馬萎縮。這些研究提示，抑郁可能改變了腦內(nèi)痛覺的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，從而改變了PPSD患者疼痛的感受與行為反應。因此，我們認為抑郁癥合并疼痛可能與海馬的結(jié)構和功能的神經(jīng)可塑性改變相關，這或許可能進一步解釋伴疼痛性軀體癥狀抑郁癥的發(fā)病機制和病理生理基礎。
5．杏仁核：
杏仁核主要參與情感事件相關記憶的形成和儲存，而PPSD患者該過程受阻。目前，對于抑郁癥患者杏仁核體積改變與否仍存在爭議。杏仁核通過與丘腦、下丘腦等結(jié)構相聯(lián)系，在連接情緒和疼痛上發(fā)揮著關鍵作用[19]。其中，脊髓-臂旁核-杏仁核環(huán)路將脊髓上傳的傷害信息從臂旁核傳遞到杏仁中央核及基底外側(cè)核等部位，從而介導疼痛的感覺運動、情緒及情感成分[20]。
近年來，影像學研究表明杏仁核功能改變是抑郁與疼痛共患的機制之一[12]。PPSD患者杏仁核常表現(xiàn)為病理性激活增加，可能為PFC活性降低、杏仁核抑制作用受損所致。靜息態(tài)fMRI研究顯示杏仁核興奮性與PPSD患者病情嚴重程度正相關[14]。PET相關研究亦顯示PPSD患者杏仁核血流量升高、活性增強。Neugebauer等[21]提出的相關假設模型認為，杏仁核內(nèi)存在痛覺促進與抑制兩條通路，受負性及正性情緒調(diào)節(jié)；負性情緒提高杏仁核的活性，正性情緒則致杏仁核失活。
6．腦干：
最新研究表明，腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens，VTA-NAc)參與PPSD的發(fā)生[22]。VTA-NAc多巴胺獎賞環(huán)路在動機與獎賞中發(fā)揮作用?？旄腥笔且钟舭Y患者的核心癥狀之一，此通路功能紊亂可能為抑郁癥患者快感缺失的神經(jīng)生物學基礎，同時VTA-NAc也是疼痛感知調(diào)節(jié)環(huán)路中的一部分。有研究表明，腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元參與疼痛的調(diào)節(jié)，健康人在預期可能發(fā)生傷害性刺激時腹側(cè)被蓋區(qū)神經(jīng)元活性增高[23]。此外，中縫核和藍斑功能障礙也可能與PPSD相關。
（二）PPSD相關腦網(wǎng)絡
功能神經(jīng)影像學研究顯示，人體在感知疼痛時存在多個大腦皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)下結(jié)構的激活。參與這些腦網(wǎng)絡的結(jié)構包括：初級和次級軀體感覺皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)（負責疼痛的感覺、定位及持續(xù)時間）；前扣帶回和腦島（負責疼痛的情感-動機維度和認知維度）；杏仁核和腹側(cè)被蓋區(qū)等（參與疼痛感知的情緒和背景方面）；PFC則與疼痛感知的調(diào)節(jié)相關[24,25]。
上述疼痛網(wǎng)絡的大部分結(jié)構，也與抑郁癥發(fā)生相關。其中，額葉-邊緣區(qū)結(jié)構與功能障礙可能是PPSD的腦機制[26,27]。包括杏仁核和腹側(cè)紋狀體區(qū)參與情緒和獎賞加工處理的調(diào)節(jié)；內(nèi)側(cè)PFC和前扣帶回參與情感的加工和自主調(diào)節(jié)；腹外側(cè)、DLPFC與邊緣區(qū)相連，參與情緒的認知控制等。這些結(jié)構及其聯(lián)絡腦區(qū)的干擾或失衡，均與抑郁癥的情感、運動和認知相關[28]。
fMRI研究表明，抑郁癥患者在疼痛處理過程中相關腦結(jié)構激活機制存在異常。抑郁癥神經(jīng)影像學Meta分析表明，與情緒處理過程相關的PFC和杏仁核等腦區(qū)激活增加，與情緒調(diào)節(jié)和疼痛控制相關的DLPFC激活減少[29]。相比無痛刺激，未服藥抑郁癥患者熱痛刺激時右側(cè)杏仁核激活增加，導水管周圍灰質(zhì)、前扣帶回和PFC激活減少，提示抑郁癥患者在疼痛感知中疼痛和情緒調(diào)節(jié)通路功能障礙。此外，抑郁癥患者在期待疼痛刺激時右前島葉、前扣帶回背側(cè)、右側(cè)杏仁核激活增加，這表明其情感處理過程延長，最終導致疼痛調(diào)節(jié)效能減退[30]。
B?r等[31]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者和健康人在右手臂熱痛刺激時有初級和次級軀體感覺皮質(zhì)、輔助運動區(qū)、同側(cè)丘腦及前扣帶回等共同激活的腦區(qū)；但抑郁癥患者PFC和外側(cè)丘腦的活動顯著增強，提示抑郁引起的痛閾升高與前額葉和外側(cè)丘腦的活動相關。雖然López-Solà等[32]研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)度洛西汀治療后較治療前熱痛刺激時異常激活區(qū)域（前扣帶回前膝部、右側(cè)PFC及腦橋等）激活明顯減少，但藥物能否逆轉(zhuǎn)這類異常值得關注。
PET相關研究表明，抑郁癥患者PFC腦葡萄糖代謝降低[33,34]。Graff-Guerrero等[15]應用SPECT研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療前疼痛刺激時的激活腦區(qū)包括PFC、杏仁核、前扣帶皮質(zhì)等（與疼痛的認知維度和情感-動機維度相關）；而治療后，僅與認知相關的內(nèi)側(cè)PFC被激活。此外，慢性疼痛患者PET研究顯示，額葉-邊緣區(qū)阿片肽神經(jīng)傳遞存在異常。
五、小結(jié)和展望
綜上，PPSD臨床較常見，額葉-邊緣區(qū)結(jié)構與功能障礙是目前較為公認的神經(jīng)機制。隨著影像學技術的提高、腦電與影像技術相融合以及影像遺傳學的發(fā)展和研究的深入，未來將構建具有更高診斷和評估性能的PPSD生物標記物集(biomarker panel) [35]，PPSD的病理機制或核心網(wǎng)絡將進一步明確，這有可能成為新型抗抑郁藥的靶點[36]，為制定針對性的治療策略提供循證依據(jù)。
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