青春期是一個(gè)以情感和認(rèn)知的變化為特征的時(shí)期，并且該時(shí)期也是一個(gè)抑郁癥急劇增加的時(shí)期，尤其是發(fā)生在女性中。但是，關(guān)于青春期抑郁癥的神經(jīng)回路卻知之甚少。神經(jīng)發(fā)育模型將青少年抑郁歸于杏仁核、紋狀體和前額葉皮層（PFC）的異常反應(yīng)。針對(duì)這一問題，來自紐約州立大學(xué)石溪分校和香港大學(xué)的研究者研究了這些腦區(qū)的功能腦網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度是否能預(yù)測(cè)青少年女性的抑郁癥狀。該研究發(fā)表在Journal of Child Psychology and Psychiatry雜志。
在方法上，研究者們研究了174個(gè)青少年女性的靜息態(tài)功能連接 (RSFC)。使用交叉驗(yàn)證的方法，將 RSFC 與當(dāng)前和18個(gè)月后評(píng)估的抑郁癥癥狀聯(lián)系起來；其中，RSFC 包含： ( a ) 一個(gè)由杏仁核、紋狀體和PFC構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò) ( within-circuit模型 ）； ( b ) 這個(gè)網(wǎng)絡(luò)與整個(gè)大腦的連接( extended-circuit模型 ) ；( c ) 一個(gè)由整個(gè)大腦構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò) (全腦模型) 。實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到，在測(cè)試子集中，當(dāng)前和18個(gè)月后的抑郁癥癥狀與within-circuit 模型的RSFC描述一致；而extended-circuit模型和全腦模型則不能解釋抑郁癥癥狀的任何額外的差異。與前扣帶皮層和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層相關(guān)的連通性對(duì)這種聯(lián)系貢獻(xiàn)最大。
從而研究者們得出結(jié)論：包括杏仁核、紋狀體和PFC的基于RSFC的腦網(wǎng)絡(luò)是當(dāng)前和未來抑郁癥狀的穩(wěn)定神經(jīng)信號(hào)，這是識(shí)別青少年抑郁神經(jīng)機(jī)制的重要一步。從ADEPT項(xiàng)目中招募了 261 名處于青春期的女性（平均年齡為15歲3個(gè)月， SD=7個(gè)月）。其中，ADEPT 項(xiàng)目是旨在檢查人格特征和首次抑郁癥發(fā)作的一個(gè)縱向項(xiàng)目。該項(xiàng)目隊(duì)列由550名青少年女性（基線評(píng)估為13-15.5歲，平均年齡為14歲，SD=7個(gè)月）和她們的一位親生父母（93.1%為母親）組成。在基線評(píng)估中（wave1），在進(jìn)一步隨訪評(píng)估中排除有終身重度抑郁癥或心境惡劣史的青少年被試。在完成基線評(píng)估（wave1）后，邀請(qǐng)參與被試進(jìn)行 3 年的隨訪臨床評(píng)估，并在第一次隨訪時(shí)（基線評(píng)估后9個(gè)月）采集靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)（RSFC）。由于最后的評(píng)估仍在收集中，目前的研究是基于當(dāng)前評(píng)估和 18 個(gè)月后的功能磁共振成像數(shù)據(jù)采集。fMRI 樣本（N=261）包括所有愿意并符合 MRI 基本合格標(biāo)準(zhǔn)參與被試。fMRI 子樣本和未被掃描的被試之間抑郁癥狀的嚴(yán)重程度幾乎沒有差異。排除數(shù)據(jù)質(zhì)量存在問題的被試，最后本研究中僅納入174 名被試。在這些被試中，173人在采集功能磁共振成像數(shù)據(jù)時(shí)進(jìn)行了抑郁癥癥狀的測(cè)量；165人在18個(gè)月后完成測(cè)量。使用抑郁和焦慮癥狀量表( IDAS-II) 對(duì)青少年的情緒和焦慮癥狀進(jìn)行了測(cè)量。( IDAS-II) 測(cè)量抑郁和焦慮，以及包括一個(gè)常用的抑郁量表的個(gè)體癥狀。IDAS-II量表在多樣本中顯示出了較高的局部一致性；即在青少年和其他人群中，大部分的 α 系數(shù)大于 80。如果至少85% 的項(xiàng)目被認(rèn)可，那么量表將被計(jì)算為1-5個(gè)等級(jí)的平均項(xiàng)目響應(yīng)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析：結(jié)構(gòu)像和功能像數(shù)據(jù)是使用西門子Trio 3T 掃描儀采集得到。被試被要求靜躺睜眼看屏幕。靜息態(tài)數(shù)據(jù)的采集時(shí)間為 6.02 min；T2加權(quán)像（EPI序列）的參數(shù)為：斜矢狀位的層數(shù)為37層、分辨率= 2.3*2.3*3.5 mm^3、FOV= 224mm*224mm、矩陣大小= 96*96、TR =2100ms、TE=23ms、偏轉(zhuǎn)角為 83°。采集了5-6 min序列，用來研究?jī)和⒊扇撕途窦膊∪巳红o息態(tài)腦區(qū)之間的功能連接。T1加權(quán)像（MPRAGE 序列）的參數(shù)為：平面分辨率=1mm*1 mm，F(xiàn)OV=256mm*256 mm，層數(shù)為 176。為了確保被試間的一致性，采集圖像被對(duì)齊到前后聯(lián)合平面。使用 SPM8和matlab 中自定義腳本對(duì)靜息態(tài) EPI 數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。其步驟依次為：去掉前6 個(gè)時(shí)間點(diǎn)、時(shí)間層矯正、頭動(dòng)校正對(duì)齊到第一張圖像、利用 T1像進(jìn)行兩步配準(zhǔn)到 MNI 空間獲得歸一化參數(shù)。T1像被分割成灰質(zhì)信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)、腦脊液信號(hào)，并標(biāo)準(zhǔn)歸一化到 MNI空間。將NeuroElf 的reode3d功能應(yīng)用到白質(zhì)和腦脊液，以此來減少與灰質(zhì)的信號(hào)重疊。最后，從灰質(zhì) mask 中提取每個(gè)節(jié)點(diǎn)所有體素的平均信號(hào)值。由于時(shí)間序列已經(jīng)在每個(gè)節(jié)點(diǎn)的體素上取得了平均值，所以這里沒有對(duì)數(shù)據(jù)做空間平滑。進(jìn)一步預(yù)處理包括嚴(yán)格的頭動(dòng)校正和濾波。對(duì)于頭動(dòng)的控制，根據(jù)6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)估算 FD（framewise displacement）；為了平衡本研究中的數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)量，選擇去掉FD超過0.5mm的數(shù)據(jù)。此外，還計(jì)算了DVARS（D=時(shí)間一階導(dǎo)數(shù)，VARS = 體素間的RMS方差），并將刪除閾值設(shè)定為中位數(shù)的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。如果符合 FD或 DVARS標(biāo)準(zhǔn)，則標(biāo)記volume。對(duì)不感興趣的協(xié)變量進(jìn)行回歸。此外，需要回歸掉的參數(shù)還有：（a）6個(gè)頭動(dòng)參數(shù)及其一階導(dǎo)數(shù)，以及這12個(gè)參數(shù)平方的線性參數(shù)估計(jì)；（b）腦脊液信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)和全腦平均信號(hào)。最后使用濾波器（ 頻率范圍為：0.009Hz ~0.08Hz ）對(duì) EPI 數(shù)據(jù)進(jìn)行去均值和去線性化趨勢(shì)處理，并對(duì) 27 個(gè)噪聲回歸量進(jìn)行去均值和去線性化趨勢(shì)處理。附表S2 給出了有關(guān)節(jié)點(diǎn)的選擇、網(wǎng)絡(luò)模型、交叉驗(yàn)證分析的詳細(xì)情況。簡(jiǎn)單而言，本研究中的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)是基于 45 名健康被試的 RSFC 的較大圖譜的節(jié)點(diǎn)子集（圖1.a）。從該圖譜中的 217 個(gè)節(jié)點(diǎn)的所有可能對(duì)中提取到的時(shí)間序列間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)即為 RSFC。青春期抑郁網(wǎng)絡(luò)由 40個(gè)節(jié)點(diǎn)組成，分別對(duì)應(yīng)于背外側(cè)前額葉（dlPFC）、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（vmPFC）、前扣帶皮層（ACC）、杏仁核（AMY）和紋狀體（STR）（圖1.b）。節(jié)點(diǎn)的完整列表見表S1。三種解剖學(xué)模型（within-circuit模型、extended-circuit模型、全腦模型）被構(gòu)建來研究青少年抑郁神經(jīng)回路中的RSFC連邊（兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的連接）是否與當(dāng)前和 18 個(gè)月后的抑郁嚴(yán)重程度一致。為了控制發(fā)展階段的影響和頭動(dòng)的影響，回歸了所有被試的年齡和無偽影圖像的個(gè)數(shù)，得到了每條邊的殘差。抑郁癥癥狀嚴(yán)重程度測(cè)量的殘差以同樣的方法計(jì)算。然后，使用CPM 方法測(cè)試了每個(gè)網(wǎng)絡(luò)模型與青少年抑郁癥狀之間的聯(lián)系，該方法已經(jīng)被用于預(yù)測(cè)各種個(gè)體差異測(cè)量。采用 10 折交叉驗(yàn)證（10fCV）方法評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1 節(jié)點(diǎn)定義和神經(jīng)回路覆蓋情況。
（A）節(jié)點(diǎn)的定義?；陟o息態(tài)功能連接的全腦節(jié)點(diǎn)衍生圖譜，將大腦分為 268 個(gè)腦區(qū)的腦圖譜。在切除腦干和小腦的節(jié)點(diǎn)后，保留 217個(gè)節(jié)點(diǎn)用于本研究。
（B）與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)回路的解剖學(xué)覆蓋情況。從圖1.a所示的節(jié)點(diǎn)中，選擇了所有位于前額葉皮層（PFC）解剖邊界內(nèi)的節(jié)點(diǎn)，包括雙側(cè)背外側(cè)、腹內(nèi)側(cè)PFC和前扣帶皮層，以及雙側(cè)杏仁核（AMY）和紋狀體（STR），包括雙側(cè)尾狀核、殼核和蒼白球。
預(yù)測(cè)抑郁癥癥狀的RSFC 連邊解剖學(xué)定位：在建立 RSFC 與抑郁癥癥狀之間的聯(lián)系后，在解剖模型中確定了成功預(yù)測(cè)當(dāng)前和未來抑郁癥癥狀的連邊。然后將這些RSFC連邊可視化。1000 *10次迭代中被95% 以上選擇的連邊被確定為最穩(wěn)定的。還用了較低的 90% 閾值檢查連邊，以定性地測(cè)試RSFC 輪廓是否因不同閾值而變化（見原文附件，圖S2）為了確定這些連邊的解剖位置，檢測(cè)了分布在已確定連邊的節(jié)點(diǎn)的MNI空間坐標(biāo)。圖2 三種解剖模型的示意圖。對(duì)于每個(gè)被試，整個(gè)大腦 217 個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的成對(duì)連接由圍繞對(duì)角線對(duì)稱的 217 *217個(gè)RSFC 矩陣組成。該矩陣形成初始連通特征空間，矩陣中的每個(gè)矩陣元表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間（連邊）的連接強(qiáng)度。前兩個(gè)解剖模型涉及了這個(gè)連接空間的一部分，第三個(gè)模型覆蓋了整個(gè)連接空間。
（A）within-circuit 模型。PFC和AMY節(jié)點(diǎn)之間所有可能的連接對(duì)構(gòu)成了 RSFC 連接空間，產(chǎn)生 780條連邊。
（B）extended-circuit 模型。在within-circuit模型中包含每個(gè)節(jié)點(diǎn)（藍(lán)色）和這些within-circuit內(nèi)節(jié)點(diǎn)（品紅色）與大腦其余部分之間的連接，產(chǎn)生了7080條額外的連邊。
（C）全腦模型。與within-circuit 模型相比，within-circuit 模型中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)（藍(lán)色）以及這些節(jié)點(diǎn)與其余節(jié)點(diǎn) RSFC 連接空間（品紅色）之間的連接被包括在內(nèi)，產(chǎn)生 22656 條額外的連邊。
下面的面板使用節(jié)點(diǎn)和邊來描述這些模型。為了顯示更清晰，并不是所有可能的節(jié)點(diǎn)和邊都會(huì)被繪制。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
抑郁癥癥狀評(píng)分：
與fMRI 同時(shí)進(jìn)行的IDAS-II一般抑郁評(píng)分(M=1.59,SD-0,58)和18個(gè)月后的（M=1.66，SD=0.68）無差異，t（164）=1.50，p=0.136（見表1）。
基于回路的RSFC解釋當(dāng)前和未來的抑郁癥狀：通過使用交叉驗(yàn)證方法，檢驗(yàn)了 within-circuit（回路內(nèi)） RSFC 是否與當(dāng)前和未來的抑郁癥嚴(yán)重程度評(píng)分相關(guān)。通過檢驗(yàn)觀察到抑郁癥嚴(yán)重程度評(píng)分與模型預(yù)測(cè)的抑郁癥嚴(yán)重程度評(píng)分之間的相關(guān)性，得到了來自訓(xùn)練集的 within-circuit (回路內(nèi)) RSFC，并在測(cè)試集中進(jìn)行了測(cè)試（圖3A.B）。結(jié)果顯示，對(duì)當(dāng)前的抑郁癥而言，預(yù)測(cè)和觀察到的抑郁癥狀評(píng)分有顯著的相關(guān)性（r=0.22，p=0.032）。使用另一種關(guān)聯(lián)度量（均方差MWE=0.36,P=0.33）時(shí)，模型的顯著性仍然存在。同樣重要的是，在訓(xùn)練集中基于當(dāng)前的抑郁癥癥狀關(guān)系的同一個(gè)神經(jīng)模型，在測(cè)試集中也顯示出與 18 個(gè)月后的抑郁癥狀的顯著相關(guān)，r=0.20（p=0.42），MSE=0.47（p=0.022）?？紤]到大量的當(dāng)前和未來的抑郁癥癥狀之間的相關(guān)性在整個(gè)樣本(r = .61, p < .001)，這一發(fā)現(xiàn)表明，使用當(dāng)前抑郁癥癥狀訓(xùn)練的RSFC模型捕獲了個(gè)體差異，表明抑郁癥狀嚴(yán)重程度的差異隨時(shí)間穩(wěn)定，而不是特定于當(dāng)前的抑郁癥癥狀。接下來，同樣使用交叉驗(yàn)證分析測(cè)試了extended-circuit（拓展回路）模型和全腦模型，以研究在抑郁回路之外拓展 RSFC 空間是否與抑郁癥癥狀的嚴(yán)重程度有更高的相關(guān)性。研究結(jié)果表明，包含within-circuit模型連邊在內(nèi)的extended-circuit 模型（圖3 C.D）與當(dāng)前的抑郁癥癥狀（r=0.16，p=0.069；MSE=0.36，p=0.080）或18個(gè)月后（r=0.13，p=0.091；MSE=0.49，P=0.129）的抑郁癥狀無關(guān)。全腦模型（圖 3E，F(xiàn)）表現(xiàn)出與當(dāng)前的抑郁癥癥狀 有顯著相關(guān)（r = .19 (p = .038)和MSE = .34 (p = .047)），但與18個(gè)月后的抑郁癥癥狀無關(guān)( r = .11 (p = .131)和MSE = .49 (p = .240))。重要的是，在根據(jù)within-circuit 模型解釋了抑郁癥狀方差之后，extended-circuit 模型在當(dāng)前抑郁癥癥狀（△R2=-0.01，p=0.588）和出現(xiàn)抑郁癥狀后18個(gè)月（△R2=-0.03，p=0.198）都沒能解釋更多的方差，全腦模型在當(dāng)前（△R2=-0.0，p=0.508）和18個(gè)月后（△R2=-0.01，p=0.64）的抑郁癥癥狀中也同樣沒有?？偟膩碚f，10 FCV 分析顯示，within-circuit 模型中，當(dāng)前和18個(gè)月后的抑郁癥狀存在顯著相關(guān)性。將 RSFC 空間擴(kuò)大到抑郁回路之外的腦區(qū)并沒有增加抑郁癥狀的相關(guān)性。圖3 基于回路的RSSFC 概述解釋了當(dāng)前和未來的抑郁癥10折交叉驗(yàn)證（10fCV）的結(jié)果顯示，觀察到的抑郁評(píng)分與（A）當(dāng)前和（B）未來抑郁癥的 within-circuit 模型預(yù)測(cè)的抑郁評(píng)分之間存在關(guān)系。皮爾遜相關(guān)系數(shù)的分?jǐn)?shù)分布用青色表示，藍(lán)色實(shí)線表示平均值。原假設(shè)相關(guān)系數(shù)的分布以灰色表示，黑色虛線表示該分布的第95個(gè)百分?jǐn)?shù)。實(shí)際相關(guān)系數(shù)的均值超過了零分布的第95個(gè)百分?jǐn)?shù)，這表明了統(tǒng)計(jì)顯著性。extended-circuit 模型（拓展回路模型，C,D）和全腦模型（E，F(xiàn)）的結(jié)果表明，在within-circuit模型（回路內(nèi)模型）計(jì)算方差后，這些模型沒有考慮額外連邊的方差（顯著性檢驗(yàn)結(jié)果）如果您對(duì)靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)處理及機(jī)器學(xué)習(xí)感興趣，請(qǐng)直接點(diǎn)擊下文瀏覽：第九屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（重慶）
與青少年抑郁癥狀相關(guān)的RSFC特征的功能解剖：接下來，通過可視化那些與抑郁癥相關(guān)的特定邊連邊，從解剖學(xué)上描述了預(yù)測(cè)模型，及winthin-circuit模型(回路內(nèi)模型）。需要注意的是，由于交叉驗(yàn)證的性質(zhì)，在每次交叉驗(yàn)證的迭代中可能會(huì)選擇稍微不同的一組連邊。因此，采用了一種保守的方法來可視化那些至少在95% 的分析迭代中被選擇的連邊。如圖4所示，在within-circuit模型（回路內(nèi)模型）中，當(dāng)前抑郁癥癥狀的相關(guān)的貢獻(xiàn)最大的節(jié)點(diǎn)位于右側(cè) ACC（MNI空間坐標(biāo)：x=7，y=21，z=32），有 7 個(gè)連接的起始節(jié)點(diǎn)位于此。在節(jié)點(diǎn)之后是貢獻(xiàn)三個(gè)連接的節(jié)點(diǎn)：右側(cè) vmPFC（MNI空間坐標(biāo)：x=27，y=18，z=-21）、左側(cè) vmPFC（MNI坐標(biāo)：x=-8，y=40，z=-21）和左側(cè)ACC（MNI坐標(biāo)：x=-5，y=13，z=29）。其余通過閾值的節(jié)點(diǎn)如圖所示，其中腦區(qū)標(biāo)簽由列表給出。放寬閾值為 90% 的重疊連邊顯示了相似的解剖輪廓，強(qiáng)調(diào)右側(cè)ACC和 vmPFC 是最重要的貢獻(xiàn)（圖S2，見原文附錄）。圖4 與青少年抑郁相關(guān)的關(guān)鍵連通性連邊
（A）圈圖將原始圖集的 268 個(gè)節(jié)點(diǎn)（內(nèi)圈）組織 10 個(gè)解剖區(qū)域（外圈）。這些腦區(qū)大致由前到后（從上到下）組織，大腦劃分為左右半球。節(jié)點(diǎn)和連邊的顏色表明與抑郁癥評(píng)分的正相關(guān)（品紅色）和負(fù)相關(guān)（青色）超過 95% 的閾值。圖中所示的邊連接的腦區(qū)列在圈圖下的表格中。
（B）A圖中顯示的連邊與玻璃腦中顯示的連邊相同。節(jié)點(diǎn)的大小表示與相應(yīng)節(jié)點(diǎn)連接的連邊數(shù)量。
（C）顯示高連通性（≥ 3個(gè)連通性）節(jié)點(diǎn)及其連邊在玻璃腦中的連邊分布。使用在線可視化工具 YaleConnectivity Viewer 生成相應(yīng)的圖。
討論
總的來說，本研究將神經(jīng)生物學(xué)模型和交叉驗(yàn)證方法結(jié)合，證明了基于PFC、杏仁核和紋狀體的內(nèi)在功能連接在青少年抑郁癥中的重要性。這種一致性在當(dāng)前和18個(gè)月后都很明顯。這些內(nèi)在的功能連接不僅包含關(guān)于大尺度腦網(wǎng)絡(luò)間連接的信息，而且還包含劃分更精細(xì)的子腦區(qū)之間的連接。此外，重要的是，杏仁核、紋狀體和PFC之間的相互連接在預(yù)測(cè)青少年抑郁癥狀方面至關(guān)重要，而且這些腦區(qū)或整個(gè)大腦回路的擴(kuò)展連接不會(huì)增加額外的差異。最后發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)回路中，前額葉腦區(qū)以及前額葉與皮層下腦區(qū)之間的連接對(duì)當(dāng)前和未來的抑郁癥狀貢獻(xiàn)最大，這突出了這個(gè)回路在青少年抑郁病因?qū)W中的重要性。這些結(jié)果促進(jìn)了我們對(duì)青少年抑郁的神經(jīng)機(jī)制的理解，并證明從基礎(chǔ)發(fā)育神經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中得到的神經(jīng)測(cè)量可以預(yù)測(cè)抑郁癥狀。目前的發(fā)現(xiàn)也強(qiáng)調(diào)了杏仁核、紋狀體和PFC之間的神經(jīng)回路作為早期識(shí)別和治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)的重要性。要點(diǎn)
1、一些有影響的神經(jīng)生物學(xué)模型將青少年的情感和認(rèn)知變化歸因于杏仁核、紋狀體和PFC功能的變化。2、利用機(jī)器學(xué)習(xí)策略，證明了連接這些區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)中靜息態(tài)功能連接的強(qiáng)度可以預(yù)測(cè)青少年女性群體中未來的抑郁癥狀。3、在預(yù)測(cè)抑郁癥時(shí)，包括整個(gè)大腦的大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)并不能解釋額外的差異。4、這些結(jié)果促進(jìn)了對(duì)青少年抑郁的神經(jīng)機(jī)制的理解，并證明從基礎(chǔ)發(fā)育神經(jīng)科學(xué)文獻(xiàn)中獲得的神經(jīng)測(cè)量可以預(yù)測(cè)抑郁癥狀。5、目前的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了連接杏仁核、紋狀體和PFC的神經(jīng)回路作為早期識(shí)別和治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)的重要性。如需原文及補(bǔ)充材料請(qǐng)加微信：siyingyxf 或者18983979082獲取,如對(duì)思影課程感興趣也可加此微信號(hào)咨詢。
