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2016年，抗精神病藥物基于化學結構可被分為6個亞類，共包括57種獨特的分子實體。從1957年在美國獲批上市的第一代抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）到2015年最新上市的抗精神病藥依匹哌唑（brexpiprazole），抗精神病藥的歷史只有60年。

幾乎所有抗精神藥在研發(fā)之初都是為了控制精神病急性期的癥狀，特別是幻聽、幻覺、妄想、偏執(zhí)以及其他脫離現(xiàn)實的異常行為。除少數(shù)抗精神病藥以外，大多數(shù)抗精神病藥都共享一個主要作用機制：多巴胺D2受體拮抗劑。因為多巴胺D2受體（D2受體）也調節(jié)嘔吐反射，一些止吐藥如胃復安（甲氧氯普胺）也會與抗精神病藥一樣拮抗同樣的受體，引起許多藥物副作用。自20世紀90年代以來上市的抗精神病藥也開始作用到其他神經受體：5-羥色胺受體，組胺受體，α-腎上腺素受體和毒蕈堿受體等。

60年來，抗精神病藥物已經用于臨床。這些藥物在研發(fā)之后要經過測試、批準，也經常被用于許多精神分裂癥或分裂型情感障礙急性加重期的超適應癥治療。目前在臨床上使用的抗精神病藥也同時被批準用于預防精神分裂癥的復發(fā)；也有用于治療雙相情感障礙，難治性抑郁癥和自閉癥中的行為問題；更有爭議的超適應癥用藥還包括對癡呆老年患者的行為控制，伴帕金森精神病患者以及抑制兒童行為障礙。還有一些抗精神病藥物可導致鎮(zhèn)靜，這些抗精神病藥也因此常被超適應癥（off-lable）使用。

表 2015年美國主要的抗精神病門診處方

如表，2015年，從美國健康注冊國家處方審核（IMS Health Incorporated National Prescription Audit）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)中，總結出六種最廣泛使用的抗精神病藥物：喹硫平、利培酮、阿立哌唑、奧氮平、氟哌啶醇和齊拉西酮。在這六種使用最廣泛的抗精神藥物中，除氟哌啶醇，其余都是第二代抗精神病藥。

針對于抗精神病藥進行的研究中，治療失敗是最常見的結果，抗精神病藥物起到了很有限的效果，綜合各種因素大約有38％到93％的治療失敗概率。在對抗精神藥物進行的各種研究中，第二代抗精神病藥物并沒有表現(xiàn)出比第一代抗精神病藥物具有絕對和更好的安全性。

第一代抗精神病藥氯丙嗪，基于其對精神病患者行為約束的經驗觀察于20世紀50年代末在全球精神科臨床實踐中得到廣泛使用。當時對于抗精神病藥物，還沒有必需經隨機臨床試驗的監(jiān)管批準要求，當時的研究對于大多數(shù)神經受體也沒有充分的理解，因此像氯丙嗪等早期抗精神病藥物是在理解其作用機制之前就已經被用作急性發(fā)作的精神分裂癥的治療。

2016年在美國廣泛處方的6種抗精神病藥物以及基本上所有其他的抗精神病藥物，實現(xiàn)其對精神病的影響主要是通過一個共同的機制：廣泛結合并拮抗多巴胺D2受體。D2受體拮抗和對精神癥狀的控制作用是如此一致，以致產生了精神分裂癥的多巴胺假說。新的抗精神病藥在進行設計的時候，不僅是要特異性結合D2受體，對其分子的開發(fā)設計更力求對D2受體的廣泛性結合。

對少數(shù)患者進行正電發(fā)射斷層掃描研究顯示，患者以2-6 mg/d的劑量服用利培酮，會產生66-79％的D2受體占有率；以5-20mg/d的劑量服用奧氮平，會產生43-80％的D2受體占有率；以1-5 mg/d的劑量使用氟哌啶醇，會產生53-88％的D2受體占有率。然后，科學文獻關于抗精神病藥的治療反應就總結并提出了這樣的理論：精神病癥狀要想被控制，需要有65-80％的D2受體結合，但當超過80％的D2受體結合的時候，就容易出現(xiàn)錐體外系副反應和其他藥物副作用。

然而要實現(xiàn)65-80％的D2受體結合卻不是一件簡單的事，因為這個范圍很?。?5%），在對人類受試者的研究中也發(fā)現(xiàn)了服用抗精神藥物之后D2受體結合率的明顯差異。受體結合的相關研究也顯示，受體結合的效果也隨用藥劑量發(fā)生直接變化，并且對于一些典型的神經安定藥物若使用更高劑量，例如氟哌啶醇10-12 mg/d，將會導致近100％的D2受體結合。

阻斷大量D2受體的缺點就是這種藥理作用可能引起多個身體系統(tǒng)的不良反應，這種情況的發(fā)生是因為D2受體家族分布廣泛且功能復雜。例如，D2受體以10種不同結構分布在大腦的不同區(qū)域，包括紋狀體、伏隔核、嗅結節(jié)、黑質、下丘腦、杏仁核和海馬區(qū)等。從功能角度來看，D2受體家族在各種運動中發(fā)揮至關重要的作用，特別是通過錐體外系運動系統(tǒng)介導的功能。當然，D2受體參與的其他關鍵功能還包括學習、記憶、獎勵、注意、沖動控制、決策、睡眠和調節(jié)食物攝入。在中樞神經系統(tǒng)外，D2受體介導催乳素分泌，醛固酮分泌，血壓條調節(jié)，血管舒張和胃腸道運動；還嵌入在包含許多其他神經遞質和信號蛋白的復雜信號網(wǎng)絡中。

對于20世紀90年代及以后出現(xiàn)的抗精神病藥物，通過體外和體內測定可以發(fā)現(xiàn)這些藥物對多種神經受體的影響，發(fā)現(xiàn)這些藥物不僅拮抗D2受體，還有5-HT受體。例如，一項對奧氮平進行的體外放射性受體結合研究顯示，奧氮平不僅對D1、D2和D4受體具有很高的親和力，還對5-HT受體、α-腎上腺素受體、組胺受體和毒蕈堿受體的許多亞型也具有高親和力。

要深入了解D2受體阻斷的影響，可以從早期I期的喹硫平研究中看到。在對喹硫平的延長釋放制劑進行藥代動力學試驗時，喹硫平的耐受性問題再次出現(xiàn)：一開始的實驗計劃是對健康志愿者使用150 mg/d的初始劑量（因為健康志愿者不能忍受更高劑量），然后增加滴定至400-600mg/d的治療范圍。而FDA的臨床綜述則記錄“150 mg/d的喹硫平對臨床上正常、健康的受試者是不耐受的”。導致這種不耐受的問題則是受試者的暈厥和“類似暈厥”反應，可能的機制就是D2受體介導的血壓和血管控制的失調。