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抗組胺藥在皮膚科應(yīng)用專家共識(shí)

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)環(huán)境與職業(yè)性皮膚病學(xué)組

一、概念和分類

1. 概念：

抗組胺藥專指通過與組胺受體結(jié)合而拮抗組胺病理作用的藥物，即組胺受體拮抗劑。其他可以拮抗組胺作用的藥物如腎上腺素、腎上腺糖皮質(zhì)激素等不在此列?？菇M胺藥并非與組胺受體簡單結(jié)合，而是將被組胺激活的受體下調(diào)至未激活的狀態(tài)，故又稱為組胺受體反向激動(dòng)劑。目前已證明有4種組胺受體，其中H1受體激活引起瘙癢，毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增高，呼吸道、消化道平滑肌收縮及腺體分泌增加，臨床表現(xiàn)為典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，出現(xiàn)瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)以及鼻癢、流涕、噴嚏、氣喘、眼癢、結(jié)膜充血等癥狀。本文所說的抗組胺藥指組胺H1受體拮抗劑。

雖名為抗組胺藥，H1受體拮抗劑并非僅拮抗組胺，還有某些抗炎作用。如氯雷他定可以減少肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等炎癥分子，通過NF-κB通路抑制細(xì)胞黏附分子、IL-5等炎癥相關(guān)分子的表達(dá)［1］；西替利嗪、左西替利嗪可以抑制嗜酸粒細(xì)胞的游走、活化；咪唑斯汀兼有抗白三烯作用，盧帕他定兼有抗血小板活化因子作用，奧洛他定可以拮抗神經(jīng)源性瘙癢、降低抗原提呈細(xì)胞的功能等。抗組胺藥抗炎作用的臨床意義尚需進(jìn)一步研究。

2. 分類：

分為第一代及第二代兩類。兩代藥物在用法、用量、不良反應(yīng)、使用注意事項(xiàng)等多方面有所不同。一代多為親脂性，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制，稱為鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。代表藥物有氯苯那敏、苯海拉明、賽庚啶、羥嗪、去氯羥嗪、曲普利啶、美喹他嗪、新安替根、異丙嗪等。此類藥物半衰期短，需要每日服用2 ~ 3次。不良反應(yīng)和使用注意事項(xiàng)見安全性部分。

第三代或新型抗組胺藥目前尚未得到公認(rèn)。二代抗組胺藥不容易通過血腦屏障，中樞抑制發(fā)生率低，又稱為非鎮(zhèn)靜性或低鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。代表藥物有氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、依巴斯丁、奧洛他定、盧帕他定、苯磺貝他斯汀、比拉斯汀等。

二、適應(yīng)證

適應(yīng)證：適合治療組胺參與的炎癥和瘙癢。最佳適應(yīng)證是Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)引發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、速發(fā)型接觸性反應(yīng)、嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)（anaphylaxis，既往稱為過敏性休克）及藥物變態(tài)反應(yīng)等。Ⅱ、Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)由于有C3a、C5a等過敏毒素參與，可以導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺，因此也有一定療效。對(duì)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的療效尚有爭議。對(duì)于假性變態(tài)反應(yīng)（如由組胺釋放劑引起的蕁麻疹）、可誘導(dǎo)性蕁麻疹、肥大細(xì)胞增多癥以及蟲咬反應(yīng)也有明顯療效。常用于多種皮膚病的止癢，但對(duì)于組胺不是主要介質(zhì)的瘙癢療效不佳。對(duì)遺傳性血管性水腫無效。嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)及重癥藥疹單純使用抗組胺藥效果不佳。

三、使用方法

1. 用藥原則：

抗組胺藥通過結(jié)合組胺H1受體來拮抗組胺引發(fā)的反應(yīng)，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的臨床癥狀不起作用，因此要在癥狀出現(xiàn)前給藥并規(guī)律用藥。臨床上常見一些慢性蕁麻疹患者在癥狀消失后即停藥，癥狀再次出現(xiàn)后再用藥，這種“按需”用藥的方式效果差，也不利于疾病的早日康復(fù)，應(yīng)連續(xù)、規(guī)律用藥，完全控制癥狀直至痊愈。由于口服抗組胺藥需要經(jīng)腸道吸收，達(dá)到一定血藥濃度后才能見效，因此，也應(yīng)該在癥狀出現(xiàn)前提前用藥。研究發(fā)現(xiàn)，病程越長，患者體內(nèi)組胺受體表達(dá)水平越高，因此要盡快、徹底控制癥狀。由于多數(shù)皮膚病需要長期用藥，應(yīng)首選中樞抑制作用小的二代抗組胺藥。此外，在癥狀完全控制的前提下，小劑量用藥，采用間歇給藥維持，如逐日減藥或延長給藥間隔時(shí)間，直至停用。

2. 常見病的治療：

（1）蕁麻疹：自發(fā)性蕁麻疹可以單純使用抗組胺藥治療。單一常規(guī)劑量二代抗組胺藥是慢性蕁麻疹的一線用藥，適合成人及兒童［2-3］。一代抗組胺藥由于有中樞抑制作用，影響學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能，不推薦長期使用。但急性蕁麻疹及慢性蕁麻疹急性發(fā)作，影響患者工作及生活時(shí)可以短期使用，比如癥狀重者可以早晨使用1種二代，晚上聯(lián)合1種一代，使用1 ~ 2周或更長。雖然有臨床研究認(rèn)為，某些藥物優(yōu)于其他藥物，但目前總體而言，二代抗組胺藥療效差別不大。綜合73項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（9 759例）的結(jié)果顯示，氯雷他定10 mg/d、西替利嗪10 mg/d、地氯雷他定5 mg/d及咪唑斯汀10 mg/d治療慢性蕁麻疹療效相當(dāng)［4］。對(duì)于一種二代抗組胺藥常規(guī)治療1 ~ 2周效果不佳的難治性病例，換用其他結(jié)構(gòu)二代藥物可能有效［5］。此種情況，歐洲指南推薦首選增加原藥劑量（最高可以加至4倍），不推薦聯(lián)合使用兩種以上藥物［2］。但也有不同意見者?？紤]我國國情，換其他結(jié)構(gòu)藥物或直接聯(lián)合使用2 ~ 4種抗組胺藥可能更合適。是否聯(lián)合相同結(jié)構(gòu)的藥物（相當(dāng)于加量）療效更好值得研究。酮替芬有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜的作用及強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，可以在瘙癢劇烈者聯(lián)合使用。合并焦慮的患者，可以睡前加用多塞平25 mg。對(duì)于上述治療依然無效的患者，應(yīng)該依據(jù)指南采用三線治療［2］。

多數(shù)急性蕁麻疹患者需要合用其他藥物（如抗感染藥物），抗組胺藥常規(guī)劑量使用至少1 ~ 2周，直至完全緩解。慢性蕁麻疹的療程為3～6個(gè)月，有時(shí)需要多個(gè)療程才能痊愈。臨床癥狀完全消失后即可以考慮減量，由每日1次改為隔日1次，逐漸增加間隔時(shí)間，直至停藥?？烧T導(dǎo)性蕁麻疹治療原則同自發(fā)性蕁麻疹。經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，寒冷性蕁麻疹首選賽庚啶、皮膚劃痕癥首選羥嗪類如西替利嗪。阿伐斯汀說明書指出其適合治療可誘導(dǎo)性蕁麻疹，且由于每日3次給藥，逐漸減量為每日2次、1次時(shí)，患者易于接受。

（2）皮炎濕疹類皮膚?。耗承裾钊缣貞?yīng)性皮炎可能有Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)參與，因此適合抗組胺藥治療，但單純應(yīng)用效果不好，多需要聯(lián)合其他藥物。治療原則及方法同蕁麻疹?？菇M胺藥可以有效控制特應(yīng)性皮炎的瘙癢［6］。二代藥物如氯雷他定的療效優(yōu)于一代藥如氯苯那敏［7］。對(duì)于瘙癢明顯或伴有睡眠障礙、蕁麻疹、過敏性鼻炎等的患者，首選二代抗組胺藥，癥狀重者同時(shí)在睡前短期（1 ~ 2周）加用有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥［8-9］?？菇M胺藥治療皮炎濕疹尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國外有些指南不推薦常規(guī)使用抗組胺藥治療特應(yīng)性皮炎，但也有相反意見。抗組胺藥對(duì)皮炎濕疹的療效需要進(jìn)一步研究。

（3）其他皮膚病：抗組胺藥物對(duì)緩解扁平苔蘚、丘疹性蕁麻疹、藥物性皮炎、玫瑰糠疹、日光相關(guān)性皮膚病、皮肌炎、銀屑病等的瘙癢有效［10］。對(duì)5 806例瘙癢性皮膚病患者的研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者在服用10 mg氯雷他定1 h后瘙癢癥狀得到顯著緩解［11］。咪唑斯汀對(duì)光線相關(guān)性皮炎有更好療效。嚴(yán)重瘙癢的患者，除了選用二代抗組胺藥外，也可以聯(lián)合一代，甚至聯(lián)合多塞平、酮替芬。對(duì)于非組胺介導(dǎo)的瘙癢，如肝病、腎功能衰竭等引起的瘙癢，尚缺乏抗組胺藥有效性研究。

四、安全性及注意事項(xiàng)

一代抗組胺藥的主要不良反應(yīng)是嗜睡，需保持高度警覺的人群如司機(jī)慎用。老年人易摔倒，也應(yīng)慎用。乙醇、鎮(zhèn)痛藥、催眠藥等會(huì)加重其中樞抑制作用。其會(huì)干擾快動(dòng)眼睡眠，影響患者的學(xué)習(xí)和認(rèn)知行為能力，因此不宜長期使用。此類抗組胺藥組胺受體特異性不強(qiáng)，有抗膽堿作用，會(huì)升高眼壓，導(dǎo)致視物模糊，因此青光眼患者慎用（尤其是苯海拉明、賽庚啶及異丙嗪）?？鼓憠A作用還會(huì)導(dǎo)致口干、便秘、勃起功能障礙及排尿困難。雖然后者發(fā)生率低，但老年人及前列腺肥大者容易發(fā)生。此外，具有乙二胺結(jié)構(gòu)的抗組胺藥，如賽庚啶，容易引起接觸性過敏，應(yīng)盡量避免外用。長期服用某些藥物可以導(dǎo)致食欲增加而增加體重。一代抗組胺藥還會(huì)引起過度興奮（主要見于兒童）、內(nèi)臟損害甚至心臟毒性。是否一代抗組胺藥加量也會(huì)提高其療效尚缺乏研究，但超量使用有可能增加眼壓升高、尿潴留甚至內(nèi)臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不建議一代抗組胺藥超量服用。

二代抗組胺藥組胺受體特異性強(qiáng)，較少有一代藥物的不良反應(yīng)。但特非那丁及阿司咪唑有心臟毒性，可以引起心動(dòng)過緩，Q-T間期延長，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，現(xiàn)臨床已不用。二代抗組胺藥并非絕對(duì)無嗜睡，某些藥物如西替利嗪在個(gè)別患者仍會(huì)有不同程度的嗜睡。也有引發(fā)排尿困難、升高眼壓和口干、肝酶升高伴發(fā)膽紅素升高的報(bào)道。

組胺和H1受體對(duì)于正常的覺醒功能和認(rèn)知功能特別重要，對(duì)于需要工作、學(xué)習(xí)的人群，應(yīng)盡量選擇具有無鎮(zhèn)靜作用的藥物。二代抗組胺藥長期使用安全，如817例1 ~ 2歲嬰幼兒服用西替利嗪（0.25 mg/kg，每天2次）18個(gè)月，安全性良好，不良事件與安慰劑相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)兒童的認(rèn)知學(xué)習(xí)、行為能力及生長發(fā)育均無影響［12］。二代抗組胺藥的鎮(zhèn)靜作用略有差別，西替利嗪較氯雷他定和非索非那定稍高［13］。氯雷他定不影響駕駛功能，對(duì)腦電波無顯著影響。加量使用二代抗組胺藥可以提高療效。目前已證實(shí)，用到4倍劑量治療慢性蕁麻疹安全有效的藥物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及盧帕他定［2］。研究表明，加量使用某些二代抗組胺藥是安全的，如50例健康成人服用氯雷他定40 mg/d，90 d，心電圖QT間期無明顯改變，未觀察到頭暈、暈厥和室性心律失常等不良事件［14］。盡管如此，臨床工作中還是要注意每種藥品的說明書，合理用藥。

五、特殊人群用藥

1. 妊娠期及哺乳期婦女：

首選二代抗組胺藥。美國食品藥品監(jiān)督管理局將氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、阿伐斯汀、苯海拉明及氯苯那敏歸于B類，目前沒有屬于A類的抗組胺藥。在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)首選氯雷他定及西替利嗪［2］。非索非那定、氮卓斯汀、奧洛他定和地氯雷他定則為C類，不要在孕期使用。氯雷他定、西替利嗪、氯苯那敏在哺乳期婦女可以酌情用藥［2］。

2. 老年人：

一代抗組胺藥由于有明顯中樞抑制作用，老年人容易發(fā)生摔倒，加之其抗膽堿作用會(huì)加重老年人容易出現(xiàn)的青光眼、排尿困難、便秘、心律失常等不良反應(yīng)，因此應(yīng)該首選二代抗組胺藥。除非有嚴(yán)重的肝腎功能受損，一般不必調(diào)整藥物劑量。使用一代藥物時(shí)要注意中樞抑制、抗膽堿作用等不良反應(yīng)。

3. 兒童：

首選二代抗組胺藥中兒童合適的劑型，如口服液、滴劑、干混懸劑等。需注意年齡限制。多數(shù)二代抗組胺藥藥品說明書提示只能用于 ≥ 2歲兒童。西替利嗪滴劑及地氯雷他定干混懸劑可以用于1 ~ 2歲幼兒。有研究顯示，1 ~ 2歲幼兒應(yīng)用氯雷他定糖漿，＞6個(gè)月幼兒使用西替利嗪及氯雷他定是安全的［15-16］。< 6個(gè)月嬰兒則缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一代抗組胺藥如氯苯那敏（0.35 mg·kg-1·d-1，分3 ~ 4次）或苯海拉明（2 ~ 4 mg·kg-1·d-1，分3 ~ 4次）的說明書中無年齡限定，充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后可在兒童使用，但應(yīng)注意不良反應(yīng)。新生兒和早產(chǎn)兒應(yīng)用抗組胺藥尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4. 肝、腎功能受損者：

一代抗組胺藥和部分二代抗組胺藥如依巴斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定、地氯雷他定通過肝臟代謝，肝功能受損應(yīng)減低劑量。抑制肝藥酶的藥物如，酮康唑、紅霉素、西咪替丁以及葡萄柚可能影響某些抗組胺藥的代謝，增加其血藥濃度。阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定不經(jīng)肝臟代謝，肝功能異常時(shí)不必調(diào)整劑量，可以作為肝臟功能異常患者的首選藥。非索非那定在輕度腎功能異常時(shí)不必調(diào)整劑量。所有藥物在腎功能不全者應(yīng)根據(jù)腎臟功能適當(dāng)調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能損害患者禁用西替利嗪。

六、結(jié)論

雖然抗組胺藥臨床應(yīng)用非常廣泛，很多問題仍然缺乏系統(tǒng)研究。應(yīng)加強(qiáng)大樣本上市后臨床觀察，明確每種藥物治療某一特定疾病的有效性及安全性、確定其療效及安全性分級(jí)，明確其特點(diǎn)及安全劑量范圍，尤其是特殊人群的安全劑量范圍，指導(dǎo)臨床合理用藥。