急性心肌梗死，如何選擇溶栓藥物？
2020-05-04原創(chuàng)：醫(yī)學(xué)之聲
來(lái)源：醫(yī)學(xué)之聲 作者：林國(guó)志 惠州市第三人民醫(yī)院 ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevationmyocardial infarction，STEMI）多為完全堵塞冠狀動(dòng)脈的紅血栓所致，而紅血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，進(jìn)而降解纖維蛋白（原），促進(jìn)血栓的裂解并達(dá)到開(kāi)通冠狀動(dòng)脈血管、恢復(fù)心肌灌注的目的。STEMI靜脈溶栓治療是一次性、關(guān)鍵性、機(jī)會(huì)性的時(shí)間窗治療，故選擇合適的溶栓藥物顯得尤為重要。目前市面上可選的溶栓藥物種類繁多，臨床應(yīng)該如何選擇呢？今天我們就來(lái)細(xì)數(shù)一下不同溶栓藥物的特點(diǎn)。
按照對(duì)纖溶酶激活的方式分類，可以分為非特異性纖溶酶原激活劑（如尿激酶、鏈激酶）和特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶）。
特異性纖溶酶原激活劑可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，其溶栓治療的血管再通率高，對(duì)全身性纖溶活性影響較小，且出血風(fēng)險(xiǎn)低，因此溶栓效果優(yōu)于非特異性纖溶酶原激活劑。溶栓藥物依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的改進(jìn)分為以下4個(gè)研發(fā)階段：
第一代溶栓藥物以鏈激酶（SK）和尿激酶（UK）為代表。SK可促使游離的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶溶解纖維蛋白，特點(diǎn)是溶栓能力強(qiáng)，缺點(diǎn)為特異性差、易發(fā)生出血、過(guò)敏等不良反應(yīng)；第二代溶栓藥物以組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）為代表，包括重組人組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶（rt-PA）、尿激酶原（pro-UK）等，此類藥物常與抗凝藥物聯(lián)用，溶栓能力較第一代溶栓藥物進(jìn)一步提高，且特異性好，不良反應(yīng)少 ；第三代溶栓藥物運(yùn)用基因和蛋白質(zhì)工程技術(shù)在其特異性溶栓等方面進(jìn)行改進(jìn)，代表藥物包括：瑞替普酶（r-PA）、替奈普酶 （TNK-tPA）等，特點(diǎn)為溶栓開(kāi)通快速、有效率高、半衰期長(zhǎng)等；第四代主要為血漿交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物PAI-1抑制劑，從海洋微生物中提取，目前尚處于臨床試驗(yàn)階段，此類藥物能解除纖溶酶原激活物抑制劑-1對(duì)組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶型纖溶酶原激活劑的抑制，達(dá)到溶栓的目的。特點(diǎn)是可口服、給藥半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少。t-PA：組織型纖溶酶原激活劑；rt-PA：重組組織型纖溶酶原激活劑；FDA：食品藥品監(jiān)督管理局；AMI：急性心肌梗死；AIS：急性缺血性卒中血栓的溶解依賴于纖維蛋白溶解（簡(jiǎn)稱纖溶）系統(tǒng)。纖溶酶原在激活物的作用下生成纖溶酶，將纖維蛋白分解為可溶性產(chǎn)物。內(nèi)源性纖溶酶原激活劑主要有來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的t-PA和來(lái)自腎小管及集合管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）。同時(shí)體內(nèi)多種物質(zhì)可抑制纖溶系統(tǒng)的活性，主要包括纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）和α2-抗纖溶酶（α2-PA）（圖2）。溶栓藥物溶解血管床上附著的血栓主要通過(guò)激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化生成纖溶酶，繼而在血栓附著處裂解血栓，無(wú)論 SK、UK，還是t-PA及其衍生物，均不能直接作用使纖維蛋白溶解，而是通常作為輔酶或其他酶激活內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)。t-PA：組織型纖溶酶原激活劑；u-PA：尿激酶型纖溶酶原激活劑- 理想的溶栓藥物應(yīng)具備以下特點(diǎn)：
（3）無(wú)免疫原性，用后不產(chǎn)生相應(yīng)抗體，不發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。（4）藥物的半衰期長(zhǎng)，用藥次數(shù)少，使治療更加方便。（5）減少對(duì)PAI-1的再誘導(dǎo)。如UK和rt-PA具有對(duì)PAI-1的再誘導(dǎo)作用，與替奈普酶相比溶栓效率更低。藥物特點(diǎn)：UK具有激酶活性，不僅可直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶，還能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。但此類藥物在溶栓的同時(shí)會(huì)降低血液中纖維蛋白原及凝血因子的數(shù)量，導(dǎo)致出血等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，將尿激酶150萬(wàn)U溶于100 ml生理鹽水或以2.2萬(wàn)U/kg于30 min內(nèi)靜脈滴注。藥物特點(diǎn)：阿替普酶對(duì)纖維蛋白具有特異性的親和力，故可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強(qiáng)的局部溶栓作用。阿替普酶無(wú)抗原性，輕度消耗纖維蛋白原，但由于半衰期短（4～5min），需要持續(xù)靜脈給藥，具有血管再通率高、腦出血發(fā)生率低的特點(diǎn)。全量給藥法 ：在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，靜脈注射阿替普酶15 mg，隨后以0.75 mg/kg在30 min內(nèi)持續(xù)靜脈滴注（最大劑量不超過(guò)50 mg），繼之以0.5 mg/kg于60 min持續(xù)靜脈滴注（ 最大劑量不超過(guò)35 mg），總劑量不超過(guò)100 mg。半量給藥法 ：在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，50 mg阿替普酶溶于50 ml專用溶劑，首先靜脈注射8 mg，之后將42 mg于90 min內(nèi)靜脈滴注完畢。（注：鑒于東西方人群凝血活性可能存在差異，以及我國(guó)腦出血發(fā)生率高于西方人群，我國(guó)進(jìn)行的TUCC試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用 50mg rt-PA也可取得較好療效，故可優(yōu)先考慮半量給藥法）藥物特點(diǎn)：對(duì)纖維蛋白的親和力弱于阿替普酶；與阿替普酶比較，游離的瑞替普酶更能進(jìn)入血凝塊內(nèi)部激活纖溶酶原，提高了溶栓效果與速度 ；瑞替普酶還因?yàn)榻o藥方法為2次靜脈注射，具有使用方便的特點(diǎn)。瑞替普酶中度消耗纖維蛋白原，半衰期為15～18 min。國(guó)內(nèi)多中心研究顯示，瑞替普酶血管開(kāi)通率高于尿激酶，同時(shí)其死亡率和出血事件發(fā)生率均低于尿激酶。多項(xiàng)研究表明瑞替普酶溶栓效果與阿替普酶相似。給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，18 mg瑞替普酶溶于5～10 ml無(wú)菌注射用水，靜脈注射時(shí)間＞2 min，30 min后重復(fù)上述劑量。注射時(shí)應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，2 次靜脈注射給藥期間以生理鹽水或 5%葡萄糖維持管路通暢。藥物特點(diǎn)：替奈普酶是t-PA的多點(diǎn)變異體，半衰期延長(zhǎng)，約為20-24 min，纖溶蛋白特異性增加，極少消耗纖維蛋白原，對(duì)形成較久的血栓具有明顯的溶栓效果，具有血管再通率高、使用方便的特點(diǎn)。對(duì)于STEMI發(fā)病6 h內(nèi)的患者，替奈普酶溶栓治療90 min TIMI3級(jí)血流率、30 d病死率、中重度出血發(fā)生率與阿替普酶相似。給藥方法：ESC指南推薦用量與我國(guó)不同，推薦用量為靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，將30～50 mg替奈普酶溶于10 ml生理鹽水中，靜脈注射（如體重＜60 kg，劑量為30mg；體重每增加10 kg，劑量增加5 mg，最大劑量為50 mg，患者年齡＞75歲，劑量減半）；我國(guó)自主研發(fā)的替奈普酶使用說(shuō)明建議，在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，將16 mg替奈普酶以3 ml無(wú)菌注射用水溶解后，在5～10 s內(nèi)靜脈注射完畢。藥物特點(diǎn)：尿激酶原是單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，無(wú)抗原性，具有較強(qiáng)的血漿穩(wěn)定性、更快的纖溶酶原激活作用及更強(qiáng)的纖維蛋白特異性血栓溶解作用，是我國(guó)具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第三代溶栓藥物。尿激酶原極少消耗纖維蛋白原，半衰期為1.9h，具有血管再通率高、腦出血發(fā)生率低的特點(diǎn)。SESAM研究發(fā)現(xiàn)尿激酶原與阿替普酶血管再通率相似。給藥方法：在靜脈肝素治療的基礎(chǔ)上，給予尿激酶原一次用量50 mg，先將20 mg以10 ml生理鹽水溶解后，3 min內(nèi)靜脈注射完畢，其余30 mg溶于90 ml生理鹽水，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢。[1] 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì), 中國(guó)藥師協(xié)會(huì). 急性 ST 段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南（第 2 版）[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志, 2019, 11(1): 40-65.
[2] 曹苑, 崔麗英. 溶栓藥物的發(fā)展歷程[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 11(2): 121-126.
[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì). ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2015, 43(5): 380-393
[4] Gamble J, Kenny S, Dockray GJ. Plasminogen activator inhibitor(PAI)-1 suppresses inhibition of gastric emptying by cholecystokinin(CCK) in mice[J]. Regul Pept, 2013, 185(1): 9-13
[5]相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)
林國(guó)志：主管藥師，惠州市第三人民醫(yī)院臨床藥師，畢業(yè)于廣東藥科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，從事醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)工作10年余，心血管專業(yè)臨床藥師。 袁學(xué)文：副主任藥師，惠州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部主任，畢業(yè)于廣東藥科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，從事醫(yī)院藥學(xué)工作二十多年，精通相關(guān)業(yè)務(wù)管理和技能?，F(xiàn)擔(dān)任廣東省藥理學(xué)會(huì)臨床合理用藥管理專業(yè)委員會(huì)委員等，開(kāi)展多個(gè)惠州市科研立項(xiàng)研究。
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