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最新研究

天冬氨酸是天冬酰胺的前體。2月19日，來(lái)自美國(guó)UCLA的國(guó)際知名代謝生物學(xué)家Heather R. Christofk及其團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Asparagine couples mitochondrial respiration to ATF4 activity and tumor growth”的文章揭示了天冬酰胺介導(dǎo)線粒體呼吸在腫瘤生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用。

圖片來(lái)源：Cell Metabolism 官網(wǎng)

研究發(fā)現(xiàn)，ETC抑制情況下，是天冬酰胺而不是天冬氨酸的降低造成了細(xì)胞增殖障礙；天冬酰胺水平降低導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活因子ATF4水平升高，并抑制mTORC1的活性及mTORC1依賴的核苷酸合成，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

重要的是，二甲雙胍等呼吸鏈抑制劑與天冬酰胺降低手段（天冬酰胺酶或天冬酰胺飲食限制）聯(lián)合使用能顯著抑制腫瘤增殖。該研究表明天冬酰胺的合成是腫瘤線粒體呼吸的基本作用之一，為腫瘤治療提供了新策略。

之前有報(bào)道，天冬氨酸能恢復(fù)ETC抑制引起的細(xì)胞增殖障礙。作者發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞系中ETC復(fù)合體I抑制劑（包括魚藤酮Rot和二甲雙胍Met）均能降低細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸水平，并且天冬酰胺也會(huì)減少；給細(xì)胞補(bǔ)充外源天冬酰胺，細(xì)胞增殖也能得到恢復(fù)。

有趣的是，雖然外源天冬氨酸補(bǔ)充能恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺水平，但是外源天冬酰胺恢復(fù)了天冬酰胺的水平和細(xì)胞增殖，卻沒(méi)有恢復(fù)天冬氨酸水平。這些結(jié)果提示天冬酰胺而不是天冬氨酸的合成減少是ETC抑制下細(xì)胞增殖障礙的原因。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，抑制ETC復(fù)合體I可以增加ATF4蛋白水平，降低mTORC1活性。外源天冬酰胺補(bǔ)充可以恢復(fù)ATF4蛋白水平和mTORC1活性。敲除天冬酰胺合成酶（ASNS）使細(xì)胞失去將天冬氨酸轉(zhuǎn)化成天冬酰胺的能力，則可以消除ATF4和mTORC1在ETC抑制時(shí)細(xì)胞對(duì)天冬氨酸的敏感性，而在ATF4敲除ASNS穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞系中，天冬酰胺合成穩(wěn)定上調(diào)，mTORC1活性對(duì)ETC抑制劑不再敏感。說(shuō)明是天冬酰胺而不是天冬氨酸介導(dǎo)了線粒體呼吸與ATF4、mTORC1的作用。

在天冬酰胺缺乏情況下，ATF4激活和/或mTORC1下游的合成代謝受損是否是ETC抑制導(dǎo)致細(xì)胞增殖障礙的原因呢？作者發(fā)現(xiàn)抑制ETC，ATF4敲除ASNS穩(wěn)定表達(dá)的細(xì)胞和野生型細(xì)胞一樣出現(xiàn)增殖障礙，并且該障礙能被外源天冬酰胺恢復(fù)；在抑制mTORC1時(shí)，外源天冬酰胺則不能恢復(fù)細(xì)胞增殖，這表明天冬酰胺恢復(fù)細(xì)胞增殖是通過(guò)mTORC1實(shí)現(xiàn)的。

之前報(bào)道顯示：（1）ETC抑制會(huì)導(dǎo)致核苷酸缺乏；（2）mTORC1能促進(jìn)嘧啶合成限速酶氨甲酰磷酸合成酶2（CAD）的活性；（3）天冬酰胺促進(jìn)mTORC1介導(dǎo)的CAD磷酸化進(jìn)而影響核苷酸水平。

以上結(jié)果提示，腫瘤細(xì)胞增殖需要細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺維持在一定水平，靶向這種依賴性可能是一種有效的治療策略。但是腫瘤細(xì)胞有從頭合成天冬酰胺的能力。因此，作者提出在腫瘤細(xì)胞中，二甲雙胍抑制天冬酰胺合成和天冬酰胺酶促進(jìn)天冬酰胺消耗聯(lián)合的策略可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

作者對(duì)肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549皮下荷瘤的NSG小鼠采用二甲雙胍和天冬酰胺酶聯(lián)合治療策略，發(fā)現(xiàn)二者不能單獨(dú)影響腫瘤的生長(zhǎng)，但是聯(lián)用會(huì)顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。乳腺癌NSG荷瘤小鼠中也觀察到同樣的結(jié)果。同時(shí)，苯雙胍和天冬酰胺酶的組合顯著降低了免疫正常的胰腺癌模型小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。機(jī)制研究顯示，二甲雙胍和天冬酰胺酶聯(lián)用降低了mTORC1的活性。

天冬酰胺限制飲食是否會(huì)增加腫瘤對(duì)二甲雙胍敏感性呢？小鼠實(shí)驗(yàn)證明天冬酰胺飲食限制能降低血液的天冬酰胺水平并存在劑量依賴效應(yīng)。作者用不同含量天冬酰胺飼料喂養(yǎng)A549皮下荷瘤的NSG小鼠，發(fā)現(xiàn)天冬酰胺含量越低，二甲雙胍抑制腫瘤生長(zhǎng)效果越顯著。

用另一種電子傳遞鏈復(fù)合體I抑制劑IACS-010759重復(fù)該實(shí)驗(yàn)得到了相同的現(xiàn)象。電子傳遞鏈復(fù)合體I抑制劑和天冬酰胺飲食限制聯(lián)用能降低腫瘤mTORC1活性。該聯(lián)合策略還能顯著改善KrasG12D/Lkb1-/-驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌小鼠的生存。  

該研究發(fā)現(xiàn)天冬酰胺的合成是腫瘤線粒體呼吸的基本作用之一，二甲雙胍等電子傳遞鏈抑制劑與天冬酰胺酶或天冬酰胺飲食限制能顯著抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，改善原發(fā)肺癌小鼠生存期。該研究揭示了天冬酰胺在線粒體呼吸和腫瘤生長(zhǎng)之間的信使角色，為腫瘤治療提供了新策略。

文/阿司匹林 SH007

責(zé)編/Jane

原文鏈接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00057-7