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阿姆斯特丹大學(xué)Max Nieuwdorp團(tuán)隊(duì)在之前研究中發(fā)現(xiàn)，來(lái)自瘦型健康供體糞菌移植（FMT）可以改善代謝綜合征受體（METS）胰島素敏感性，提示腸道菌群在調(diào)節(jié)糖代謝中存在因果關(guān)系。但研究因果關(guān)系中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是非瘦型健康供體或者RYGB術(shù)后供體FMT對(duì)METS是否也存在糖代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)。Max Nieuwdorp團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了一項(xiàng)臨床FMT實(shí)驗(yàn)，觀(guān)察RYGB術(shù)后供體（RYGB-D）或者M(jìn)ETS供體（METS-D）對(duì)METS受體胰島素敏感性、葡萄糖代謝、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、脂肪組織炎癥、糞便短鏈脂肪酸和膽汁酸的影響及這些變化與菌群之間的相關(guān)性，其研究成果發(fā)表于《Gut》上。

本研究收集5例RYGB-D、6例METS-D糞便進(jìn)行提取隨機(jī)提供給22例METS患者受體（12例RYGB-R、10例METS-R、Figure 1A），入組前、治療2周時(shí)進(jìn)行血糖鉗夾檢測(cè)、胃鏡檢查、腸道運(yùn)輸試驗(yàn)、收集糞便等，8周時(shí)只進(jìn)行了飲食、臨床評(píng)估，收集血液及晨便進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。此外，血液、糞便樣本進(jìn)行膽汁酸、短鏈脂肪酸及靶向代謝組學(xué)檢測(cè)；糞便樣本進(jìn)行16S rRNA測(cè)序；采集腹部皮下脂肪組織進(jìn)行MCP1、IL6、 TNFα、 IL10等指標(biāo)檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示，受試者外周胰島素敏感性發(fā)生顯著變化(figure 1B)，糞菌移植后，METS-R組外周胰島素敏感性顯著降低，而RYGB-R組升高。需要注意的是，RYGB-D組外周胰島素敏感性顯著高于METS-D組。治療前后肝臟胰島素敏感性（figure 1D，E）與脂代謝水平?jīng)]有差異。METS-R組腸道運(yùn)輸未發(fā)生顯著改變，而RYGB-R組腸道運(yùn)輸出現(xiàn)加速趨勢(shì)（figure 1G，H）。已有研究表明菌群相關(guān)代謝物膽汁酸、短鏈脂肪酸可以調(diào)節(jié)腸道運(yùn)輸，本研究中發(fā)現(xiàn)METS-R組治療后糞便中石膽酸（LCA）、異石膽酸(isoLCA)和脫氧膽酸(DCA)顯著升高，血漿LCA、TLCA、GLCA水平升高，血漿HCA水平降低，而RYGB-R組無(wú)明顯變化(figure 2A，B)。METS-R組糞便丙酸鹽、丁酸鹽、總SCFA 水平(不含乙酸鹽)在第2周顯著升高，但在第8周恢復(fù)到基線(xiàn)水平（figure S5）。

菌群方面，無(wú)論是METS-D還是RYGB-D FMT對(duì)受試者糞便微生物群組成均影響不大。Shannon指數(shù)顯示，組內(nèi)、組間、供體和受體基線(xiàn)之間、反應(yīng)者/無(wú)反應(yīng)者之間、惡化者/無(wú)惡化者之間均無(wú)差異(figure S6)。利用預(yù)測(cè)模型，確定了幾個(gè)在治療組之間有差異變化的微生物群（figure 4B）。隨后將治療后RYGB-R組分為應(yīng)答組(n=5)與無(wú)應(yīng)答組(n=7)、METS-R組分為惡化組(n=6)與非惡化組(n=4)進(jìn)行分析（figure 4C,4D），產(chǎn)丁酸鹽菌Anaerostipes hadrus與熱量限制、響應(yīng)狀態(tài)相關(guān)，并與有無(wú)應(yīng)答相關(guān)性較高（figure 4C）；Desulfovibrio ssp的增加可預(yù)測(cè)METS-D FMT的代謝惡化（figure 4D），已知該菌在T2D患者糞便中增加；Alistipes shahii可預(yù)測(cè)基線(xiàn)時(shí)應(yīng)答者的狀態(tài)(figure 4E)，并且在應(yīng)答者和非應(yīng)答者中顯著豐富；Coprococcus comes與是否惡化相關(guān)(figure 4F)。

針對(duì)應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組、惡化組與非惡化組進(jìn)行血漿代謝組分析，在應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組之間篩選到甲基吲哚-3-乙酸、苯丙酮酸在干預(yù)2周前后出現(xiàn)顯著變化，在惡化組與非惡化組之間也篩選到一些差異代謝物（figure 6）。

與以往FMT研究結(jié)果相似，供體FMT治療影響糞便微生物組成，并對(duì)胰島素抵抗的受試者具有短暫和差異代謝作用。有趣的是，METS-D FMT可導(dǎo)致外周胰島素敏感性(Rd)顯著下降，而RYGB-D FMT并沒(méi)有降低受體的Rd。與接受RYGB術(shù)后FMT治療的DIO小鼠相比，臨床受體的臨床效果要小得多，也更加多樣化。此外，本研究中RYGB-R無(wú)應(yīng)答受體的Rd基線(xiàn)都很低，提示當(dāng)胰島素敏感性較差時(shí)，代謝靈活性不足，微生物干預(yù)效果較差不足以引起胰島素敏感性改變，這可能是RYGB-R組改善效果差的原因。

與瘦型健康供體FMT增加初級(jí)膽汁酸膽酸相比，本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT顯著增加METS-R血漿、糞便中的次級(jí)膽汁酸，特別是METS-R糞便中異石膽酸和脫氧膽酸。膽汁酸被認(rèn)為可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)增加腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，這與本研究結(jié)果一致，即轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間與糞便異石膽酸呈負(fù)相關(guān)(figure5A)。METS-R中觀(guān)察到次級(jí)膽汁酸增加，與供體膽汁酸水平較高保持一致，這可能表明供體微生物膽汁酸水解酶活性較高，膽汁酸至結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，最終導(dǎo)致空腹血漿代謝物的變化（figure 6A），如吲哚-3-乙酸，該代謝物與胰島素抵抗小鼠代謝改善相關(guān)。苯丙酮酸可以刺激胰島素的分泌，或許可以解釋?xiě)?yīng)答者胰島素敏感性的改善。二氫阿魏酸(figure 6B)與胰島素抵抗的惡化有關(guān)。二氫阿魏酸也被稱(chēng)為3-(4-羥基-3-3甲氧苯基)丙酸，它是丙酸的一種衍生物，與T2D風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。受體血漿4-羥基-苯丙酮酸的基線(xiàn)水平與FMT的響應(yīng)相關(guān)，血漿鞘磷脂水平與胰島素敏感性下降有關(guān)，這些數(shù)據(jù)表明腸道微生物衍生的血漿代謝物可以調(diào)節(jié)肥胖人群的胰島素抵抗。

本研究存在幾個(gè)局限性：首先，研究樣本量小且代謝效應(yīng)作用緩和，臨床研究結(jié)果表明供體FMT的代謝特征對(duì)受體具有短暫影響，可能與特定的腸道菌群信號(hào)驅(qū)動(dòng)有關(guān)。其次，該研究參與者為高加索男性，對(duì)于西方其他種族人群結(jié)果可能存在不一致，因?yàn)椴煌N族腸道菌群組成不同。最后，RYGB-D FMT效果一般的原因可能是RYGB術(shù)后的微生物群可能缺乏維持其結(jié)構(gòu)的選擇力，因此不能持久地植入宿主。這也可以解釋為什么小鼠RYGB FMT模型中會(huì)觀(guān)察到更好的有益效果，因?yàn)檫@些小鼠被置于嚴(yán)格控制條件下，并與外部環(huán)境隔離，因此環(huán)境微生物和可能的正常腸道菌群沒(méi)有發(fā)生干擾。另外，人體免疫系統(tǒng)具有一定彈性，與持久的生活方式（包括飲食）相結(jié)合，可以解釋腸道微生物群組成向基線(xiàn)情況的回歸以及短期和長(zhǎng)期的代謝反應(yīng)。然而，研究數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了獨(dú)特的腸道微生物組成對(duì)人體新陳代謝的潛在因果效應(yīng)。研究結(jié)果還需要未來(lái)的FMT研究進(jìn)一步證實(shí)，同時(shí)也需要前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步揭示飲食、腸道微生物群組成、腸道變化、全身代謝之間的潛在相互作用。除此之外，本研究對(duì)供體代謝（如膽汁酸、短鏈脂肪酸）進(jìn)行檢測(cè)并初步探討其與受體代謝響應(yīng)之間的關(guān)系，因此，從代謝物角度出發(fā)也是一種研究策略。

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