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編譯：小范兒，編輯：小菌菌、江舜堯。

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1 為什么感知代謝物

宿主對微生物的檢測是抵御病原體的必要手段，在宿主與微生物群相互作用的情況下，也有助于促進體內(nèi)平衡的生理功能和健康。我們對微生物是如何被宿主檢測到的最好的理解是，識別是由免疫系統(tǒng)介導的。特別是，先天免疫系統(tǒng)的種系編碼模式識別受體(PRRs)可以檢測到被稱為病原相關(guān)分子模式(PAMPs)的微生物特有的保守分子模式。典型的PAMPs被描述為抵御病原微生物的第一道防線，我們現(xiàn)在認識到，微生物群編碼的PAMPs感知對于該微生物群支持的寄主的生理功能至關(guān)重要，而這些識別和反應事件的失調(diào)可能導致疾病。然而，PRRs和PAMPs在宿主和微生物之間的溝通能力有限，而微生物衍生代謝物的識別拓展了兩者之間的溝通模式。此外，PAMPs被病原微生物、良性微生物和有益微生物編碼。代謝物的檢測使寄主能夠感知微生物群的代謝和功能狀態(tài)，并可能為寄主區(qū)分病原性和非病原性寄主-微生物相互作用提供更好的背景線索。這一觀點得到最近在小鼠胃腸感染模型上的研究的支持，研究表明微生物的代謝狀態(tài)決定它是否會在其宿主體內(nèi)引起疾病。感染可引起宿主的厭食癥反應。Rao等證明在口服鼠傷寒沙門氏菌感染的小鼠中，厭食反應引起病原體在腸外傳播，從而增加疾病和宿主死亡。通過遺傳或飲食方法克服厭食反應可防止沙門氏菌增加毒力并促進宿主健康和生存。因此，對這種代謝狀態(tài)的感知可能為宿主提供更好的線索，確定與微生物的特定交互作用是否具有致病性，以及是否對微生物進行防御反應。

2 宿主是如何感知微生物代謝物的?

微生物來源的代謝產(chǎn)物可以多種方式協(xié)調(diào)宿主反應（圖1）。宿主可以直接檢測微生物的代謝產(chǎn)物，協(xié)調(diào)宿主的進程和生理。哺乳動物的腸道由單個上皮層組成，該上皮層將微生物群與身體其余部分物理隔離。腸上皮直接感測微生物代謝物，誘導宿主的反應。例如，為了維持與腸微生物群的體內(nèi)平衡關(guān)系，必須維持腸上皮層的屏障完整性。腸上皮細胞直接檢測微生物的代謝產(chǎn)物，促進屏障的完整性。固有層位于上皮層之下，其中包含在黏膜免疫系統(tǒng)中起作用的大部分細胞。固有層的免疫細胞可直接感應代謝產(chǎn)物，誘導宿主反應。微生物代謝產(chǎn)物可以穿過腸道，并被腸外細胞和組織直接感知，觸發(fā)宿主體內(nèi)的生理變化。

代謝物還可以通過更復雜和間接的方式介導宿主和腸道微生物群之間的通訊，包括多種細胞之間的對話。腸道微生物群是由數(shù)以萬億計的細菌組成的，它們代表著數(shù)百種不同的物種。通過與宿主共同進化塑造微生物群的生態(tài)。微生物利用小分子代謝物維持群落結(jié)構(gòu)，與群落中的其他物種競爭。例如，抗菌素是由細菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，這些細菌靶向群落中的其他微生物并影響微生物群的組成。對人類和動物的相關(guān)研究表明，生態(tài)系統(tǒng)的變化（一種稱為營養(yǎng)不良）與宿主的疾病狀態(tài)有關(guān)。因此，微生物群落代謝物可以影響宿主的一種間接方法是通過塑造微生物群落生態(tài)。一種宿主細胞類型對代謝物的感覺也可以用于與宿主的其他細胞類型進行通訊，協(xié)調(diào)宿主在腸道和全身部位的反應（圖1）。

圖1由微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以通過多種方式誘導宿主的變化。

一組微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可在局部和全身水平產(chǎn)生直接作用。這些代謝產(chǎn)物可局部影響屏障功能和免疫細胞群或固有層的功能。這些局部效應也可能導致下游全身效應。系統(tǒng)地，代謝物可通過主動或被動轉(zhuǎn)運使腸上皮移位，并直接影響遠端組織的器官功能或疾病。最后，微生物群會產(chǎn)生影響微生物群或病原體其他成員的代謝產(chǎn)物，從而改變其某些成員的整體組成或功能/行為。這些變化可能會對宿主在本地和系統(tǒng)層面產(chǎn)生間接影響。

3 微生物群在健康和疾病中的代謝物

3.1 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸(SCFAs)，或揮發(fā)性脂肪酸，是少于6個碳的脂肪酸種類，是宿主-微生物群相互作用中研究最多的代謝物。微生物群產(chǎn)生的最常見的SCFA是醋酸鹽，一種二碳SCFA;丙酸鹽，三碳SCFA;和丁酸鹽，一種四碳SCFA，通過發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生。哺乳動物不產(chǎn)生消化這些多糖的酶，因此它們未經(jīng)消化通過小腸，在那里微生物利用它們作為能量來源，最終產(chǎn)品是SCFAs。SCFA的產(chǎn)生歸因于腸道內(nèi)的多種物種，其中富含可發(fā)酵纖維或微生物可利用的碳水化合物（MAC）的飲食對于維持這一細菌種群至關(guān)重要。在大多數(shù)情況下，發(fā)酵和SCFA生產(chǎn)對宿主有利。例如，SCFA丁酯通過SLC5A8的擴散或轉(zhuǎn)運被結(jié)腸細胞用作能源。這對屏障功能至關(guān)重要，它通過將結(jié)腸腺細胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅岬难趸蜕险{(diào)緊密連接來維持低氧狀態(tài)。丁酸鹽和其他SCFAs的作用是通過細胞外受體對腸道上皮細胞和全身免疫細胞的識別而發(fā)生的。許多受體已經(jīng)被鑒定出來，最初被命名為G蛋白偶聯(lián)受體(GPRs) 41、43、109A、81和91，但它們分別被命名為游離脂肪酸受體3 (Ffar3)、Ffar2、羥羧酸受體2 (HCA2)、HCA1和琥珀酸受體1(SUCNR1)。

3.1.1 短鏈脂肪酸在免疫、炎癥和感染中的作用。

SCFAs介導粘膜和全身性區(qū)室的穩(wěn)態(tài)免疫（圖2）。SCFA通過依賴于Ffar2的機制通過調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）誘導結(jié)腸免疫穩(wěn)態(tài)。這些相互作用對于鼠模型中抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生和保護免受結(jié)腸炎至關(guān)重要。SCFAs的抗僵直作用也與腸道上皮細胞中炎性小體的活化有關(guān)，導致炎癥發(fā)作期間屏障功能增強和屏障破壞被阻止。SCFA（丁酸和丙酸）的抗炎能力在很大程度上與它們抑制組蛋白脫乙?；福℉DACs）的能力有關(guān)。

圖2 微生物來源的代謝產(chǎn)物對免疫系統(tǒng)的影響。

免疫系統(tǒng)和微生物組相互調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)并控制炎癥。吲哚是微生物產(chǎn)生的氨基酸（AA）衍生代謝產(chǎn)物，可誘導天然淋巴細胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化和IL-22產(chǎn)生，導致抗菌肽（AMP）分泌。硫化氫（H2S）增強T細胞受體誘導的T細胞活化，也是Treg分化和功能所必需的。另外，H2S與結(jié)腸炎的消退有關(guān)。短鏈脂肪酸（SCFA）誘導腸上皮細胞中緊密連接蛋白的表達，促進腸屏障功能。此外，SCFAs誘導FoxP3表達產(chǎn)生Treg，并調(diào)節(jié)腸道巨噬細胞中的AMP表達。通過宿主Takeda G蛋白受體5（TGR5）和法尼素X受體（FXR）發(fā)出信號的膽汁酸可抗結(jié)腸炎。病原體獲取細胞外鐵對于毒力至關(guān)重要。中性粒細胞通過結(jié)合的鐵載體的脂蛋白2（Lcn2）阻止鐵的獲取。鐵載體和Lcn2復合物通過HIF1-α依賴性機制觸發(fā)炎癥。某些共生細菌還會產(chǎn)生微素，即抗菌肽，可以靶向病原體中的鐵載體吸收系統(tǒng)。細菌來源的鐵載體，例如腸桿菌素（Entobactin）（Ent），可抑制吞噬細胞中的中性粒細胞細胞因子生成，活性氧（ROS）生成，吞噬作用和脫粒。其他縮寫：ILC3，先天性淋巴細胞3型。

除了腸道外，SCFAs還能調(diào)節(jié)對過敏和哮喘的保護作用。抗生素誘導的生態(tài)失調(diào)在小鼠模型中導致更嚴重的過敏性肺部炎癥。SCFAs通過操縱T helper type 2 (Th2)細胞數(shù)量和降低循環(huán)中的IgE減輕抗生素相關(guān)的過敏性肺部炎癥。此外，高纖維飲食的加入通過細菌產(chǎn)生的SCFAs(丙酸鹽)減輕過敏性肺部炎癥模型，該SCFAs通過ffar3依賴機制抑制Th2在肺部的反應促進。在發(fā)育和新生兒時期接觸SCFAs也與在生命后期預防疾病有關(guān)。在懷孕的小鼠中，給高纖維食物或飲用水中的醋酸鹽可以保護成年幼鼠免受哮喘模型的傷害。最近的研究表明，在小鼠生命的關(guān)鍵時期暴露于SCFAs，可以保護小鼠在成年后不受哮喘以外的免疫病理影響。與無特定病原體小鼠或在斷奶期間（2周齡）定植的小鼠相比，在斷奶或處于無菌狀態(tài)的小鼠對抗生素的治療導致成年后對結(jié)腸炎，過敏和結(jié)腸直腸癌。在斷奶期間將SCFAs引入到小鼠身上，概括了微生物群對這些免疫病理的保護作用。所有這些都取決于在生命早期的這個關(guān)鍵時期內(nèi)，RAR相關(guān)的孤兒受體γt陽性（RORγt+）Treg的誘導。

在小鼠模型中，SCFAs可以促進對感染的防御。丁酸鹽促進巨噬細胞對感染性細菌(沙門氏菌、附著的侵襲性大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和嚙齒檸檬酸桿菌)的抗性防御。丁酸也通過HDAC抑制介導病原體清除，使巨噬細胞代謝遠離糖酵解。導致在巨噬細胞中誘導出強大的抗菌程序，包括與抗菌肽細菌相關(guān)的自噬蛋白，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3α（LC3）。該機制對于抵抗體內(nèi)沙門氏菌和嚙齒類念珠菌感染也至關(guān)重要。丁酸鹽還通過增強屏障功能來增強對艱難梭菌的抵抗力。SCFA還促進腸外部位的宿主防御。腸道菌群衍生的SCFA增加骨髓中巨噬細胞的前體，并改變巨噬細胞功能，限制流感感染小鼠的肺部病理。此外，丁酸鹽會改變流感特異性CD8 + T細胞的代謝，降低流感感染小鼠肺中的病毒滴度。

微生物源的SCFAs可以提供獨立于宿主免疫的直接抵抗感染。例如，小鼠體內(nèi)產(chǎn)生丁酸鹽的細菌(如梭狀芽孢桿菌)的減少可通過細胞色素bd-II氧化酶依賴的方式增加結(jié)腸腸上皮細胞的氧合作用。這些條件有利于需氧腸道病原體(如沙門氏菌)，導致結(jié)腸炎的嚴重程度增加和病原體傳播，表明SCFAs改變腸道的局部環(huán)境抑制感染。SCFAs還介導對腸道病原體的定植抗性。含有低水平共生擬桿菌的小鼠更容易受到沙門氏菌感染，因為丙酸鹽水平的降低可以直接抑制沙門氏菌的生長。

乳酸是一種較少被研究的微生物源SCFA;然而，最近的研究支持它在健康和疾病方面的作用。Fractalkine趨化因子受體陽性(CX3CR1+)樹突狀細胞(DCs)與腸上皮結(jié)合，并將樹突伸入腸腔以采集抗原進行處理。導致IgA和Treg誘導的下游產(chǎn)生，對于共生微生物和口服耐受性至關(guān)重要。CX3CR1 + DC通過GPR31識別乳酸鹽對于腸腔感測和巡邏是必要的。此外，向小鼠施用乳酸鹽足以抵抗和保護小鼠免受沙門氏菌感染。

3.1.2 短鏈脂肪酸對宿主代謝的影響

腸道菌群衍生的SCFA影響宿主代謝的許多方面（圖3）。在小鼠模型中，丁酸鹽和琥珀酸鹽的施用會增加葡萄糖敏感性。高纖維飲食會增加微生物群產(chǎn)生的琥珀酸鹽的腔內(nèi)濃度，引起腸道糖異生，增加葡萄糖和胰島素的耐受性。在沒有腸葡萄糖6-磷酸酶（G6pc）的情況下，琥珀酸的有益作用會喪失。臨床上，患有2型糖尿病的人微生物群中的SCFA產(chǎn)生細菌減少。在一項臨床試驗中，通過促進腸道中產(chǎn)生SCFA的細菌，使患者接受高纖維飲食，可以改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。主要生產(chǎn)者為普氏桿菌，真細菌，乳桿菌和雙歧桿菌。丁酸可能是有益的，因為大規(guī)模的微生物群研究將胰島素敏感性和葡萄糖耐量的改善與丁酸的量聯(lián)系起來。二甲雙胍的治療能力與腸道菌群與SCFA的產(chǎn)生有關(guān)，進一步支持丁酸在新陳代謝中的保護作用。在衰老過程中，微生物群落生態(tài)發(fā)生變化，糞便丁酸水平下降。最近，已經(jīng)確定腸道 Akkermansia muciniphila的減少與小鼠衰老過程中管腔丁酸的消耗有關(guān)。這些減少導致胃腸屏障功能的下降，內(nèi)毒素的易位，以及由先天免疫系統(tǒng)驅(qū)動的全身炎癥。這種全身性炎癥會觸發(fā)老年宿主的胰島素抵抗，可以通過施用 Akkermansia muciniphila糾正。

在小鼠實驗研究中，通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)軸乙酸鹽和丙酸鹽宿主代謝之間存在一些負相關(guān)。在高脂飲食(HFD)的小鼠中，循環(huán)中的醋酸鹽增加，通過激活迷走神經(jīng)副交感神經(jīng)增加胰島素分泌，導致肥胖和代謝綜合征，這取決于腸道菌群，因為這些反應在無菌小鼠中不存在。在另一項研究中，丙酸通過胰腺胰高血糖素的分泌刺激小鼠的高血糖癥，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)并釋放去甲腎上腺素。

3.1.3短鏈脂肪酸與癌癥

SCFAs被證明可以介導CRC的保護作用。同樣，在沒有癌癥的情況下，丁酸鹽可以抑制腸道干細胞增殖和延遲腸道創(chuàng)傷修復。然而，在一項單獨的研究中，膳食纖維，特別是SCFA丁酸鹽，與突變的雜合子腺瘤性息肉病大腸桿菌和錯配修復蛋白敲除(APCmin/+MSH?/?)小鼠的息肉負荷增加和結(jié)果惡化有關(guān)。丁酸鹽的增殖作用取決于當前腫瘤的代謝需求。丁酸僅在其代謝由葡萄糖推動時（Warburg效應）才通過ATP檸檬酸裂合酶依賴性機制通過組蛋白脫乙酰基酶抑制抑制癌細胞結(jié)腸癌細胞的增殖。這些研究的差異可能歸因于小鼠模型，微生物群組成或生物體的差異。

4 氨基酸代謝

腸道微生物的氨基酸代謝涉及產(chǎn)生氨，胺，氮化合物，苯酚，吲哚和SCFA的前體。在宿主-微生物相互作用的背景下，色氨酸和左旋肉堿是研究最多的氨基酸。色氨酸在蛋白質(zhì)含量高的食品（例如肉，堅果和雞蛋）中含量很高。色氨酸的分解會導致產(chǎn)生特征明確的化合物，例如吲哚，色胺，5-羥色胺和犬尿氨酸。乳桿菌種表達色氨酸酶，是代謝色氨酸的最受贊賞的物種。然而，尚未進行代謝色氨酸的細菌菌株的大規(guī)模鑒定。飲食色氨酸產(chǎn)生的微生物衍生的吲哚包括但不限于吲哚丙酸，吲哚-3-乙酸鹽，吲哚-3-醛，色胺和3-甲基吲哚。這些代謝物與核受體芳烴受體（AhR）相互作用，對宿主具有廣泛的影響，包括對免疫，代謝，行為和壽命的影響（圖2和圖3）。

圖3 微生物來源的代謝產(chǎn)物對代謝健康和疾病的影響。

食用高纖維飲食會增加腸道中短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生。研究表明，SCFA丁酸可提高2型糖尿病和肥胖癥患者的胰島素敏感性。已經(jīng)提出丁酸鹽通過增強腸中的屏障功能，降低循環(huán)脂多糖的水平。膽汁酸通過法尼醇X受體（FXR）的拮抗作用抑制高血糖癥。二甲雙胍治療降低腸道內(nèi)脆弱類擬桿菌的含量，這與膽汁酸糖去氧去氧膽酸（GUDCA）的增加有關(guān)。反過來，GUDCA抑制FXR，改善糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。梭狀芽胞桿菌將膽酸鹽轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸鹽，在腸道和血清素生產(chǎn)中誘導色氨酸羥化酶（Tph1）表達。反過來，改善止血效果并減少腸道運輸時間。肥胖小鼠的胃腸道通常會耗盡芳烴受體（AhR）配體。給予AhR配體或乳酸桿菌屬。通過誘導腸道L細胞中的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）改善高血糖癥和肝脂肪變性。微生物群的某些成員從飲食中的左卡尼丁產(chǎn)生三甲胺（TMA），該三甲胺被宿主轉(zhuǎn)化為三甲胺N-氧化物（TMAO），并與心血管疾病和肥胖癥有關(guān)。微生物產(chǎn)生的鐵載體加鐵誘導秀麗隱桿線蟲的發(fā)育和有絲分裂。其他縮寫：AA，氨基酸；Ffar2，游離脂肪酸受體2。

像SCFA一樣，源自腸道菌群的吲哚也可防止粘膜表面和全身慢性炎癥（圖2）。通常由微生物群產(chǎn)生的AhR激動劑，例如吲哚-3-丙酮酸（IPA）或6-甲?；胚幔?,2-b）咔唑（Ficz），可通過促進屏障完整性，支持粘膜細胞因子減弱實驗性結(jié)腸炎的模型IL-22或抗炎Tregs。最近，已經(jīng)建立了微生物群，AhR配體和對結(jié)腸炎的遺傳易感性之間的直接聯(lián)系。Caspase募集域家族成員9（CARD9）對于選擇可代謝色氨酸并通過T細胞和ILC產(chǎn)生IL-22促進結(jié)腸炎恢復的腸道微生物至關(guān)重要。AhR配體的有益作用不僅是由于與腸道中淋巴樣祖細胞的相互作用。在系統(tǒng)水平上，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞上表達的AhR識別腸道細菌吲哚并限制多發(fā)性硬化癥小鼠模型（實驗性自身免疫性腦脊髓炎）的進展。此外，飲食色氨酸通過微生物群依賴性機制降低EAE的嚴重程度。

吲哚通過依賴宿主的機制防止感染。乳桿菌衍生的吲哚通過3型先天淋巴樣細胞（ILC3）和T輔助17（Th17）細胞在粘膜表面誘導IL-22產(chǎn)生，增加抗菌肽的產(chǎn)生，導致對病原體（如白色念珠菌和腸道C）的定植抗性。吲哚還可以通過直接作用于病原體以下調(diào)毒力因子和毒素來防止感染。

微生物群的色氨酸代謝與代謝綜合征和癌癥有關(guān)（圖3）。體重指數(shù)大于30或患有2型糖尿病的人的糞便AhR激動劑減少。HFD還可以降低小鼠的糞便AhR激動劑和活性。給予AhR激動劑，F(xiàn)icz或色氨酸代謝的乳桿菌可挽救小鼠HFD引起的高血糖和胰島素抵抗。有人提出保護的機制是增加腸上皮屏障的屏障完整性，并刺激腸道中的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。最近已經(jīng)描述腸中上皮特異性吲哚識別的次要作用。隱窩干細胞向上皮細胞過渡需要AhR，這會觸發(fā)對甲氧甲烷/葡聚糖硫酸鈉處理過的AhR上皮特異性敲除和CYP1A1上皮特異性過度表達小鼠結(jié)腸的干細胞增殖和腫瘤發(fā)生的敏感性。CYP1A1在AhR的上游起作用，因為它通過給它們充氧而降低AhR激動劑的可用性，導致其清除并降低了可用性。

除了直接影響宿主生理的氨基酸代謝物外，還有宿主與影響宿主的微生物協(xié)同代謝氨基酸的實例。在這些情況下，微生物和宿主對這些代謝物的操縱對于疾病的沉淀至關(guān)重要。例如，左旋肉堿（一種大量存在于紅肉中的氨基酸）在胃腸道腔中被細菌轉(zhuǎn)化為三甲胺（TMA）。TMA被宿主吸收并傳遞到肝臟，然后在肝臟中轉(zhuǎn)化為三甲胺N-氧化物（TMAO）。TMAO水平升高會在小鼠模型中驅(qū)動動脈粥樣硬化，這取決于腸道菌群的存在。另外，口服給予形成TMA的轉(zhuǎn)化酶（TMA裂解酶）抑制劑可降低小鼠的TMAO血漿水平，減輕血栓形成。

宿主氨基酸代謝可影響微生物群氨基酸代謝。例如，宿主對氨基酸的分解會導致尿素的產(chǎn)生，尿素會排入胃腸道。在那里，細菌產(chǎn)生尿素酶，尿素酶將尿素水解為氨，可用于生產(chǎn)氨基酸。在克羅恩病患者的糞便樣本中，氨基酸及其衍生物的合成與疾病的嚴重程度有關(guān)。在小鼠中，來自腸道微生物的高脲酶活性會加劇胃腸道炎癥。尿素由腸道菌群產(chǎn)生氨會導致高氨血癥和肝性腦病，對尿素酶活性較低的微生物群落的小鼠進行治療可防止肝性腦病的嚴重性和死亡。

膽汁酸是宿主產(chǎn)生的化合物，經(jīng)腸道細菌修飾后會被宿主識別，調(diào)節(jié)宿主健康的各個方面（圖2和圖3）。膽汁中的膽汁酸膽酸鹽和鵝去氧膽酸鹽是通過膽固醇的氧化在肝臟中產(chǎn)生，并與?；撬峄蚋拾彼岚被峤Y(jié)合，稱為膽汁鹽。膽汁鹽被分泌到膽管和Hering的膽管中，分支的含膽汁的導管最終將膽汁輸送到上消化道。到達回腸的共軛膽汁鹽可以被宿主重新吸收并傳遞回肝臟，維持膽汁酸池。但是，一旦膽汁酸進入腸道，細菌就會將其代謝為次級膽汁酸，即解偶聯(lián)的初級膽汁酸，這取決于細菌對膽汁酸水解酶的表達。次級膽汁酸可以通過腸道菌群的進一步脫羥基化產(chǎn)生脫氧膽酸和石膽酸。

已經(jīng)描述與膽汁酸結(jié)合的幾種核和膜結(jié)合受體，基于它們在其他微生物產(chǎn)生的產(chǎn)物中特異性識別膽汁的能力進行分類。直接識別多種膽汁酸的受體是在大多數(shù)腸細胞中表達的法尼醇X受體（FXR）和位于稱為L細胞的特殊細胞上的Takeda G蛋白受體5（TGR5）。其次要功能是識別膽汁的受體是孕烷X受體（PXR），維生素D受體（VDR）和組成型雄甾烷受體（CAR）。膽汁酸的識別導致多種宿主反應，影響宿主免疫力和代謝。操縱膽汁酸可以產(chǎn)生這些受體的激動劑和拮抗劑，使膽汁酸及其代謝終產(chǎn)物對健康和疾病的有益或有害影響變得非常復雜。

利用遺傳小鼠模型，我們開始了解膽汁酸在調(diào)節(jié)炎癥和免疫中的關(guān)鍵作用(圖2)。FXR和TGR5敲除小鼠在化學誘導的結(jié)腸炎中表現(xiàn)出更高的先天免疫和更差的病理。FXR和TGR5激動劑對化學誘導的小鼠結(jié)腸炎有保護作用，提示膽汁酸可以抑制炎癥免疫反應，并保護免疫病理。細菌代謝膽汁酸的能力也會影響胃腸道的免疫。在小鼠中，Bilophila wadsworthia細菌由于利用牛磺酸中的亞硫酸鹽作為終端電子受體而在膽汁存在時繁殖。HFD會增加肝臟的初級膽汁分泌和胃腸道中的膽汁豐度，或者直接飼喂?；撬峤Y(jié)合的膽汁酸，增加B.wadsworthia的豐度，并在遺傳易感小鼠中引發(fā)結(jié)腸炎（IL-10- / ?），表明膽汁酸對宿主健康和疾病的影響取決于環(huán)境，微生物群生態(tài)影響它們對宿主的影響。膽汁酸對抵抗胃腸道感染很重要。它們可以通過抑菌作用防止感染。用抗生素治療小鼠會導致次級膽汁酸減少以及艱難梭菌的繁殖。更具體地說，Clostridium scindens是一種7-去羥化細菌，能直接抵抗艱難梭狀芽孢桿菌的發(fā)芽。膽汁酸可通過誘導回腸抗菌肽，促進宿主的抗菌防御，介導對C. rodentium 和 Salmonella 的抵抗。

膽汁酸可通過對微生物群的影響影響宿主代謝(圖3)。通過fexaramine激動劑激活FXR可改變小鼠腸道微生物群組成，增加葡萄糖耐量和血清GLP-1。用抗生素治療小鼠則消除這種作用，表明fexaramine的作用依賴于腸道菌群。用抗生素治療小鼠則消除這種作用，表明fexaramine的作用依賴于腸道菌群。然而，目前尚不清楚是哪些膽汁酸代謝物導致這些作用，以及它們是FXR的激動劑還是拮抗劑。

CRC患者血清和糞便中的次級膽汁酸增加。最近，兩項研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與膽汁酸之間的聯(lián)系，這與CRC的發(fā)展有關(guān)。首先，一項宏基因組學研究表明，CRC患者的微生物群的膽堿三甲胺裂解酶編碼基因顯著增加，該基因通過TMA的產(chǎn)生調(diào)節(jié)膽汁的代謝。同樣，一項薈萃分析評估來自八項研究的768例對照和CRC患者，并鑒定與CRC顯著相關(guān)的多種細菌，包括 Fusobacterium, Porphyromonas, 和 Prevotella。這項研究的元基因組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CRC患者的梭狀芽胞桿菌屬物種中的7α-脫羥基途徑富集?，F(xiàn)在已經(jīng)使用胃腸道腫瘤發(fā)生的小鼠模型（APCmin / +）揭示膽汁酸可以促進CRC發(fā)病機理的直接機制。HFD結(jié)合胃腸道腫瘤發(fā)生的遺傳易感性改變小鼠的糞便膽汁酸庫。這些膽汁酸拮抗FXR，引發(fā)干細胞DNA損傷[含亮氨酸富重復的G蛋白偶聯(lián)受體5 (LGR5+)]，導致腫瘤增殖。可以通過口服FXR激動劑挽救小鼠，防止DNA損傷并提醒膽汁酸池，防止干細胞增殖。由于膽汁酸在宿主體內(nèi)不斷循環(huán)，它們也被歸因于胃腸道外的癌癥。在最近的一項研究中，通過自然殺傷T (NKT)依賴機制，共生微生物操縱腸道中的初級膽汁酸導致肝腫瘤的發(fā)生，而這一機制被抗生素所逆轉(zhuǎn)。

神經(jīng)遞質(zhì)血清素，兒茶酚胺和GABA已成為宿主-微生物相互作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。血清素是一種在動物大部分器官中發(fā)現(xiàn)的單胺，除了神經(jīng)傳遞外，還參與許多生理過程。它是由色氨酸在包括羥基化和脫羧作用的兩步反應中合成的。在動物中，第一個反應是通過色氨酸羥化酶（Tph1 / 2），然后是芳香族1-氨基酸脫羧酶（AAAD）進行的。兒茶酚胺是一組單胺，包括多巴胺，去甲腎上腺素和腎上腺素。它們由氨基酸酪氨酸按植物和動物保守的途徑順序合成。首先，將酪氨酸羥基化為1-DOPA，然后將其脫羧為多巴胺。進一步羥基化將多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，最后被甲基化形成腎上腺素?；蛘?，多巴胺可以由痕量胺酪胺合成。在動物中，兒茶酚胺主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺中合成。調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，新陳代謝和免疫功能的記憶和應激反應。最后，GABA是一種非蛋白氨基酸，源自谷氨酸的脫羧作用。它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有助于行為調(diào)節(jié)，新陳代謝以及可能的免疫功能。

對無菌小鼠的研究表明，微生物群對于維持宿主體內(nèi)5-羥色胺，兒茶酚胺和GABA的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)水平是必要的。與常規(guī)動物相比，無菌小鼠的血清，血漿，結(jié)腸組織和糞便中的血清素減少。同樣，無菌小鼠的盲腸中多巴胺和去甲腎上腺素水平降低。無菌小鼠的血漿和糞便中的GABA較少，通過飲食或抗生素引起的微生物群擾動對宿主GABA水平有不同的影響。喂食HFD并用萬古霉素治療的小鼠，盲腸中的GABA水平降低，而用甲硝唑治療的小鼠中GABA升高。當給小鼠喂食生酮飲食時，海馬中的GABA水平升高，這會受到抗生素治療的影響。

微生物群如何影響宿主中的神經(jīng)活性化合物？一種可能性是微生物本身就是神經(jīng)活性化合物的來源。為此，大腸桿菌K12可產(chǎn)生5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素。在糞腸球菌和從大鼠空腸分離的糞腸球菌中也檢測到多巴胺的產(chǎn)生。在唾液鏈球菌和人雙歧桿菌短雙歧桿菌的培養(yǎng)物中檢測到GABA的產(chǎn)生。值得注意的是，人類腸道常住的脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis KL1758）產(chǎn)生的GABA對于共生細菌KLE1738的體外生長至關(guān)重要，該細菌是一種新近鑒定的細菌，它依賴于GABA作為唯一的碳源。此外，在常見食品（如奶酪和泡菜）中發(fā)現(xiàn)的發(fā)酵菌微生物是GABA的專業(yè)生產(chǎn)者（在124中進行了評論）。

腸內(nèi)定殖菌群還有其他工具可調(diào)節(jié)腸道中單胺的濃度和活性。在血液中自由循環(huán)的5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素與肝臟中的葡萄糖醛酸苷部分相連，使它們失活。葡萄糖醛酸苷化后，它們會在膽汁中排泄到小腸，在那里表達葡萄糖醛酸苷酶的常駐細菌會除去葡萄糖醛酸苷化合物，并在管腔中釋放出活性的生物胺。常駐細菌通過Entner-Doudoroff途徑（是糖酵解的細菌替代途徑）分解葡萄糖醛酸部分，為TCA循環(huán)產(chǎn)生丙酮酸。內(nèi)腔中游離單胺的命運尚不清楚。它們可能被腸上皮吸收并以稱為腸肝循環(huán)的過程重新進入宿主循環(huán)。實際上，血清素轉(zhuǎn)運蛋白在腸上皮的頂膜中表達。另一個可能性是，常駐細菌能夠攝取單胺并將其用作抗氧化劑，生長因子或通訊信號。了解微生物與宿主之間這種共生關(guān)系的生理相關(guān)性，需要進行令人興奮的未來研究。

最后，微生物可以調(diào)節(jié)宿主對神經(jīng)活性化合物的合成。兩項獨立研究發(fā)現(xiàn)，以芽孢形成細菌（Spb）（主要包含梭菌物種）定居在無菌和抗生素治療的小鼠中，會增加血清素水平和Tph1表達。Yano等發(fā)現(xiàn)直腸給予Tph1抑制劑PCPA會損害小鼠腸道中Spb定植后結(jié)腸組織中血清素的增加，并降低傳統(tǒng)小鼠中血清素的水平。這些結(jié)果表明，腸道Spb定植誘導的5-羥色胺升高是宿主衍生的。此外，腸道內(nèi)容的代謝組學確定脫氧膽酸鹽在用常規(guī)微生物或Spb定殖后會增加。脫氧膽酸鹽是由宿主來源的膽酸鹽中的梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的次級膽汁鹽。以常規(guī)小鼠中發(fā)現(xiàn)的水平在腸道內(nèi)腔中施用脫氧膽酸鹽會增加無菌小鼠結(jié)腸和血清中的血清素。然而，仍然不了解脫氧膽酸鹽如何導致腸嗜鉻細胞中Tph1功能的誘導。這些研究表明一種有趣的宿主-微生物關(guān)系，即宿主產(chǎn)生膽汁酸并將其釋放到小腸中以幫助消化，并且常駐腸道微生物攝取膽汁酸并對其進行修飾以實現(xiàn)自身的益處。就梭狀芽孢桿菌而言，該過程可用于兩個目的：首先，梭狀芽孢的萌發(fā)需要膽酸鹽的攝取和脫氧膽酸鹽的產(chǎn)生；其次，脫氧膽酸鹽進一步誘導宿主產(chǎn)生5-羥色胺的產(chǎn)生，促進胃腸蠕動。導致梭狀芽孢桿菌的傳播，進入環(huán)境和新宿主。

無菌小鼠的腸道運輸時間增加，止血功能不良（圖2）。Spb對無菌小鼠的定殖可減少腸道運輸時間并改善血液凝固。通過用Tph1抑制劑PCPA治療小鼠會削弱這種作用，證明Spb通過調(diào)節(jié)血清素的宿主產(chǎn)生而影響宿主生理。在果蠅果蠅中，腸道中組蛋白脫甲基酶KDM5的敲低導致果蠅社交行為缺陷和IMD / Rel先天性免疫信號通路的活性增加。有趣的是，缺乏KDM5的蠅具有5-羥色胺增加和微生物群改變的特征，即植物乳桿菌減少。值得注意的是，KDM5功能喪失突變，高血清素血癥和微生物群失調(diào)與自閉癥譜系障礙有關(guān)。向KDM5缺陷型果蠅施用植物乳桿菌可降低血清素水平，并改善社交行為。此外，這些作用是由果蠅的先天免疫系統(tǒng)介導的，并突出一個復雜的組織，在該組織中，宿主與微生物的雙向相互作用調(diào)節(jié)微生物群和宿主的適應性。此外，這些研究表明，腸道中的兩個不同細菌群落對宿主體內(nèi)血清素水平的作用相反。與此相符，萬古霉素治療可降低宿主GABA水平，而甲硝唑可提高宿主GABA水平。此外，與無菌小鼠相比，同時具有阿克曼屬和擬桿菌屬的無菌小鼠海馬中的GABA升高，癲癇發(fā)作減少。鼠李糖乳桿菌的口服給藥在小鼠中具有抗焦慮作用，并且這些依賴于迷走神經(jīng)信號傳導。將精神分裂癥患者的糞便移植到無菌小鼠體內(nèi)，會增加海馬中的GABA并改變其行為。然而，將這些微生物與其宿主的神經(jīng)元和行為效應聯(lián)系起來的機制仍有待描述。宿主還通過產(chǎn)生神經(jīng)活性化合物來影響微生物群。Tph1-/-小鼠的外周血清素含量降低，其腸道微生物組成與Tph1-/-小鼠不同?？赡苁茄逅叵蚰c腔的排泄減少對某些微生物種群的生長造成的，或者是血清素的免疫調(diào)節(jié)作用和免疫系統(tǒng)塑造微生物群的能力間接造成的（第143頁）?？偠灾?，這些研究突出了宿主-微生物相互作用的復雜性，并暗示神經(jīng)活性化合物作為多功能化學品的作用，可以作為微調(diào)和協(xié)調(diào)微生物與宿主行為，代謝和適應性的相互交流系統(tǒng)。

7.鐵載體

除了伯氏疏螺旋體（Borreliaburgdorferi）外，鐵是所有生命系統(tǒng)中必不可少的微量營養(yǎng)素。微生物從環(huán)境中獲取鐵的一種方式是通過生產(chǎn)鐵載體，即低分子量的次級代謝產(chǎn)物。正在進行的研究表明，鐵載體不僅可以促進鐵的攝取，而且還可以通過鐵穩(wěn)態(tài)的改變來調(diào)節(jié)宿主的生理反應。

當寄主生態(tài)位定植時，共生和致病微生物都需要鐵載體的產(chǎn)生和吸收。缺乏鐵載體腸桿菌素（Ent）的大腸桿菌突變體在鼠腸中的定殖能力不足。此外，宿主可以靶向微生物鐵載體，防止鐵被盜。脂蛋白2（Lcn2，也稱為NGAL，鐵蛋白28或24p3）是一種由嗜中性粒細胞產(chǎn)生的免疫效應子，可識別并結(jié)合兒茶酚鐵。Lcn2在感染期間被高度誘導。缺乏Lcn2的小鼠更容易受到嗜鐵性病原體的感染，這表明Lcn2在螯合鐵中的重要性。

考慮到鐵的獲取的重要性，鐵載體會推動種內(nèi)合作和競爭。在復雜的微生物群落中，細胞外代謝物交換為鄰近的微生物提供生長因子，但也可以促進毒力。鐵載體還介導鐵缺乏條件下微生物之間的激烈競爭?？漳c彎曲菌編碼一種周質(zhì)蛋白CeuE，該蛋白與Ent的水解產(chǎn)物結(jié)合，可能是一種偷獵胞外鐵的策略。有趣的是，腸桿菌科細菌會產(chǎn)生微素，有時帶有鐵載體樣部分的抗菌肽，可靶向鐵載體吸收系統(tǒng)，殺死鄰近細菌。益生菌大腸桿菌Nissle 1917需要鐵載體和EcN，這是一種微球蛋白，可以與發(fā)炎的腸道中的大腸桿菌和沙門氏菌競爭。最后，鐵載體可能通過防止鐵的吸收而直接抑制競爭細菌的生長（圖2）。

除了宿主微生物或微生物對鐵的競爭之外，最近的研究表明鐵載體可以調(diào)節(jié)免疫細胞的功能和炎癥。E. coli Ent可以螯合嗜中性白細胞胞內(nèi)鐵，并防止活性氧，嗜中性白細胞胞外陷阱，脫粒和吞噬作用。此外，過量生產(chǎn)Ent的大腸桿菌突變體抑制嗜中性粒細胞髓過氧化物酶活性并促進體內(nèi)定植。炎癥的調(diào)節(jié)似乎是由鐵載體-Lcn2相互作用和缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的激活介導的，已知該因子可調(diào)節(jié)血管生成，鐵代謝，糖酵解和炎癥。分離鏈霉菌的去鐵胺處理腸道上皮細胞可在培養(yǎng)的人腸道上皮細胞中誘導IL-8的產(chǎn)生。Ent與Lcn2的結(jié)合可通過HIF-1α信號傳導刺激呼吸道上皮細胞的炎癥細胞因子。有趣的是，HIF-1α激活是抵抗小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌所必需的，它可激活淋巴集結(jié)中的HIF-1α。肺炎克雷伯菌鐵載體也促進HIF-1α的穩(wěn)定和炎癥。但是，在這種情況下，炎癥會促進病原體的傳播。一些研究發(fā)現(xiàn)，Lcn2的存在可能具有抗炎作用。Lcn2在肺炎球菌（肺炎鏈球菌）感染過程中使巨噬細胞失活，而Lcn2缺乏會促進生存。因此，已經(jīng)提出Ent（或內(nèi)源性2，5-DHBA）與Lcn2之間的相互作用誘導針對病原體的適當炎癥反應，而在缺乏Ent的病原體感染期間，Lcn2誘導適應不良反應（圖2）。

最近的研究表明，Ent或相關(guān)鐵載體可以調(diào)節(jié)宿主細胞中的線粒體生物發(fā)生。Qi＆Han的出色研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌Ent可以促進秀麗隱桿線蟲幼蟲的發(fā)育（圖3）。Ent易位至線粒體，增加線粒體鐵的濃度和線粒體的生物發(fā)生。這是否是有益微生物支持宿主新陳代謝的一般機制還有待觀察。相反，與Lcn2結(jié)合的2,3-DHBA（Ent的一種成分）或2,5-DHBA的存在可以增強線粒體活性氧的產(chǎn)生并降低心肌細胞的呼吸能力。Lcn2基因敲除小鼠的數(shù)據(jù)表明，Lcn2與這些鐵載體一起可以加重缺血再灌注誘導的損傷后的心臟損害。微生物來源的鐵載體或降解產(chǎn)物是否能運輸?shù)絻?nèi)部組織并改變鐵的狀態(tài)尚不清楚。然而，這些數(shù)據(jù)為鐵載體如何在體內(nèi)操縱宿主代謝提供了令人興奮的可能性。

特定的細菌進化枝與CRC密切相關(guān)，而腸道營養(yǎng)不良與CRC相關(guān)。Alistipes細菌屬的成員在IL-10缺陷型小鼠中引起結(jié)腸炎和腫瘤發(fā)生。重要的是，Lcn2是這種相互作用的關(guān)鍵介體，因為Lcn2 / IL-10雙缺陷小鼠表現(xiàn)出嚴重的結(jié)腸炎和腫瘤生長。據(jù)推測，Lcn2通過腸道中的鐵限制來限制阿里斯提氏菌的定殖，盡管其作用機理尚待評估。這項工作突出微生物群的鐵載體生物學可以對癌癥發(fā)展產(chǎn)生巨大影響的一種機制。

從歷史上看，硫化氫（H2S）被認為是有毒的環(huán)境污染物，已被重新分類為僅有的三種能夠調(diào)節(jié)多種生理過程的氣體傳輸劑（以及一氧化碳和一氧化氮）之一。H2S的固有特性促進這種能力。它是水溶性但高度親脂性的分子，使其能夠進入細胞并在細胞之間運輸。

許多細菌（Deltaproteobacteria）是內(nèi)源性產(chǎn)生H2S。硫化氫的產(chǎn)生對于主要的細菌功能至關(guān)重要，例如能量產(chǎn)生和抗生素抗性。這些將硫酸鹽和其他含硫化合物還原為H2S的硫酸鹽還原菌與其他細菌（包括腸桿菌，腸球菌和梭菌）一起存在于胃腸道中，這些細菌可將含硫氨基酸代謝為H2S。這些微生物對腸道和全身性H2S合成的貢獻程度仍存在爭議。2011年使用三種小鼠品系進行的研究發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠和定植小鼠之間胃腸道H2S的產(chǎn)生沒有顯著差異，這表明宿主組織而非細菌是嚙齒動物腸道中大部分H2S產(chǎn)生的原因。后來的一項研究報道，胃腸道，脂肪和肺組織以及無菌小鼠血漿中的H2S水平顯著降低。此外，從無菌小鼠的各個器官中，胱硫醚γ-裂合酶（CSE）的活性水平顯著降低，該酶以I-半胱氨酸為底物形成H2S。HSE的宿主酶在這些器官中的半胱氨酸水平顯著升高。器官與定植的小鼠相比。這些數(shù)據(jù)表明，微生物群不僅在腸道中而且在全身中在調(diào)節(jié)H2S的濃度和合成中起主要作用。盡管作者沒有提供腸道微生物群如何全身性調(diào)節(jié)宿主中H2S濃度的機制解釋，但細菌脂多糖是一種能夠在一定條件下移出腸道腔并進入系統(tǒng)循環(huán)的免疫刺激性微生物產(chǎn)品，據(jù)報道在某些細胞類型中CSE表達上調(diào)。兩項研究之間的矛盾發(fā)現(xiàn)可能來自用于測量H2S，小鼠微生物群組成或飲食的檢測方法的差異。飲食的影響尤其令人關(guān)注，因為腸道中產(chǎn)生的丁酸調(diào)節(jié)著H2S的內(nèi)源性產(chǎn)生。丁酸鹽可以上調(diào)細胞中胱硫醚β合酶（CBS）的表達，胱硫醚β合酶是另一種可以合成H2S的宿主酶。有必要進行進一步的工作來闡明常駐微生物群對宿主中H2S的水平和合成的影響程度以及其可能發(fā)揮作用的機制。

自從將H2S重新分類為氣體傳輸劑以來，一些研究已經(jīng)研究了其在哺乳動物生理學中的功能。H2S是重要的免疫調(diào)節(jié)劑，特別是T細胞功能。H2S的生理水平增強T細胞受體誘導的T細胞活化。另外，H2S是Treg分化和功能所必需的，因此，H2S缺乏會導致小鼠全身性自身免疫疾病。在結(jié)腸炎模型中，H2S可以作為抗炎藥，促進這種炎性疾病的消退（圖2）。這種作用的擬議機制包括抑制NLRP3炎性體和穩(wěn)定HIF-1α。有人提出調(diào)節(jié)腸道H2S的合成是非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起胃腸毒性/胃腸道炎癥的機制之一，非甾體抗炎藥是治療疼痛，發(fā)燒和炎癥的最廣泛使用的藥物。限制其使用。據(jù)報道，使用NSAID可減少胃粘膜中CSE的表達和H2S的產(chǎn)生，誘導組織學損傷，并促進胃潰瘍的形成。此外，與H2S供體共用可減輕NSAID的胃腸毒性作用，有人提出H2S可通過調(diào)節(jié)膽汁和駐留的微生物群預防NSAID引起的炎癥。H2S可以影響哺乳動物生理的其他方面，包括全身和組織代謝。腸神經(jīng)系統(tǒng)對感染（包括敗血癥）的敏感性。在未來的工作中，確定微生物產(chǎn)生的H2S對宿主生理的每種影響的貢獻將非常重要。

9 展望

1. 2019年度回顧 | 微生態(tài)環(huán)境微生物類微文大合輯
   

2. 2019年度回顧 | 微生態(tài)人體/動物微生物類微文大合輯

3. 2019年度回顧 | 技術(shù)貼合輯大放送