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【摘要】慢性阻塞性肺疾病（COPD）可引起患者腸道微生物生態(tài)平衡的破壞，使發(fā)揮抗炎作用的菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸生成減少。有氧運(yùn)動(dòng)作為COPD患者最常用的呼吸康復(fù)方式，通過調(diào)控腸道微生物-短鏈脂肪酸軸，減輕患者肺部炎癥，改善呼吸肌運(yùn)動(dòng)和肺功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，更重要的是能夠減少COPD患者急性加重的頻次。該文總結(jié)有氧運(yùn)動(dòng)及腸道微生物-短鏈脂肪酸軸與COPD之間的關(guān)系，闡釋了腸道微生物-短鏈脂肪酸軸在有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)下改善COPD病情發(fā)展的積極影響，以期提高臨床中相關(guān)領(lǐng)域?qū)OPD患者呼吸康復(fù)的重視。

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；有氧運(yùn)動(dòng)；腸道微生物；短鏈脂肪酸

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金聯(lián)合基金（ZR2021LSW027）；青島市市南區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2022-2-014-YY）

COPD是一種可預(yù)防和可治療的全球常見慢性異質(zhì)性肺部疾病。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，2015年全球有1.74億成年人患有COPD，疾病負(fù)擔(dān)高達(dá)3.48億。在中國(guó)，2013年因COPD死亡人數(shù)超過900萬，2015年經(jīng)肺活量測(cè)定確定為COPD的20歲以上成年人有9 990萬，這些數(shù)據(jù)都反映COPD的流行趨勢(shì)正在逐年加重，其高患病率、高致殘率和高病死率現(xiàn)已成為我國(guó)第三大死亡原因和世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)^［1］。2020版慢性阻塞性肺疾病全球倡議報(bào)告明確指出，肺康復(fù)治療可有效改善COPD患者癥狀、生活質(zhì)量和心理健康，是COPD重要的非藥物治療方式^［2］。研究表明，胃腸道和呼吸道聯(lián)系緊密。COPD患者因長(zhǎng)期存在的缺氧和慢性炎癥引起機(jī)體腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂和代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的生成減少。研究顯示，有氧運(yùn)動(dòng)作為改善COPD患者肺功能和生活質(zhì)量的主要呼吸康復(fù)方式，能夠調(diào)控腸道菌群增加產(chǎn)SCFAs的細(xì)菌數(shù)量，促進(jìn)腸道微生態(tài)的平衡，并且能夠抑制肺部炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展。本文就有氧運(yùn)動(dòng)、腸道微生物-SCFAs軸和COPD三者之間的聯(lián)系進(jìn)行分析，闡述運(yùn)動(dòng)改善COPD的潛在菌群機(jī)制，為呼吸康復(fù)的治療效應(yīng)提供理論支持。

一、有氧運(yùn)動(dòng)的作用

（一）概述

有氧運(yùn)動(dòng)作為常用的增強(qiáng)慢性疾病患者心肺耐力的運(yùn)動(dòng)方式，它的特點(diǎn)是強(qiáng)度低，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，例如步行、慢跑、游泳、騎自行車和太極拳等運(yùn)動(dòng)。適度運(yùn)動(dòng)在改善身體素質(zhì)和維持身體健康方面有著積極的影響，定期運(yùn)動(dòng)不僅可以緩解已有疾病的進(jìn)展，而且能降低某些炎性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，起到預(yù)防作用。研究表明，運(yùn)動(dòng)作為一種穩(wěn)態(tài)刺激，可以增加“良性”腸道微生物的數(shù)量，影響腸道微生物的組成結(jié)構(gòu)和菌群代謝物的產(chǎn)生水平，減少促炎因子釋放，增強(qiáng)機(jī)體抗炎能力。其作用目前已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類試驗(yàn)中得到初步的驗(yàn)證。有氧運(yùn)動(dòng)這一重要的非藥物治療方式普遍運(yùn)用在穩(wěn)定期COPD患者的康復(fù)治療中，并在改善患者臨床表現(xiàn)和肺功能客觀指標(biāo)上發(fā)揮顯著效應(yīng)。

（二）有氧運(yùn)動(dòng)影響COPD

COPD兼具異質(zhì)性和復(fù)雜性，其治療和管理比較困難。COPD患者持續(xù)的阻塞性通氣功能障礙影響了肺泡與肺毛細(xì)血管的氣體交換，勞力性呼吸困難使患者常常自主減少運(yùn)動(dòng)來減輕不適的呼吸道癥狀。此外，運(yùn)動(dòng)量減少已成為COPD患者住院和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究表明定期進(jìn)行體育鍛煉能夠明顯降低患者再入院風(fēng)險(xiǎn)和病死率，增加運(yùn)動(dòng)耐力^［3］。并且不同強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練對(duì)COPD的呼吸康復(fù)治療產(chǎn)生不同的干預(yù)效果。同樣也應(yīng)根據(jù)COPD患者不同的疾病嚴(yán)重程度，為其制定最優(yōu)的個(gè)性化運(yùn)動(dòng)康復(fù)處方。吳正琮等^［4］對(duì)輕中度穩(wěn)定期COPD患者分別進(jìn)行高強(qiáng)度和低強(qiáng)度的有氧訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練改善COPD患者心肺功能和運(yùn)動(dòng)耐力效果優(yōu)于低強(qiáng)度有氧訓(xùn)練。這一結(jié)果與2019年發(fā)表的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致，中重度COPD患者在可以耐受的情況下，高強(qiáng)度的肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于肺功能和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)等測(cè)試指標(biāo)的改善更有益^［5］。目前，已有較多研究支持有氧運(yùn)動(dòng)作為肺康復(fù)的主要鍛煉方式對(duì)慢性呼吸疾病產(chǎn)生重要的臨床價(jià)值。例如，Abdelbasset等^［6］研究確定了間歇性有氧訓(xùn)練對(duì)COPD患者抑郁狀態(tài)和呼吸功能的短期影響，發(fā)現(xiàn)間歇性有氧訓(xùn)練干預(yù)10周的COPD患者抑郁癥狀、肺功能指標(biāo)第1秒用力呼氣容積和FVC均較干預(yù)前明顯改善。有氧運(yùn)動(dòng)不僅能夠影響COPD患者通氣功能的客觀指標(biāo)，同樣對(duì)體內(nèi)炎癥反應(yīng)也具有一定的抑制作用。Wang等^［7］對(duì)COPD小鼠進(jìn)行1周低強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)小鼠支氣管肺泡灌洗液中促炎因子IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的水平降低，抗炎因子IL-10水平增加，并且促炎因子血清趨化因子1、IL-1β、IL-17、TNF-α以及促纖維化因子基因金屬蛋白酶9、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的基因表達(dá)水平受到抑制，抗炎因子IL-10和肺保護(hù)因子sirt1的基因表達(dá)水平增強(qiáng)。總之，有氧運(yùn)動(dòng)作為一種安全、有效的肺康復(fù)方式，能夠從改善COPD患者抑郁情緒、增強(qiáng)患者呼吸功能和運(yùn)動(dòng)耐力，減少疾病加重頻次到平衡機(jī)體抗炎促炎反應(yīng)等多方面發(fā)揮積極效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的COPD煙熏小鼠血清中鳶尾素的濃度和肺組織中Nrf2的表達(dá)均增加，運(yùn)動(dòng)可能通過運(yùn)動(dòng)-鳶尾素-Nrf2軸發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，并且與單純煙熏小鼠相比支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞水平降低，有效抑制了肺氣腫的進(jìn)展^［8］。除此之外，也有研究表明有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肺氣腫的保護(hù)作用部分還取決于肺部膽堿能抗炎途徑的完整性^［9］。

（三）有氧運(yùn)動(dòng)影響腸道微生物-SCFAs軸

通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)組成增加SCFAs的產(chǎn)生可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的機(jī)制之一。與人類的生長(zhǎng)發(fā)育相似，微生物同樣存在“生命周期”，研究表明腸道微生物隨著宿主衰老而發(fā)生變化，老年人的腸道微生物特征主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌豐度降低，變形桿菌和擬桿菌豐度增加，產(chǎn)SCFAs細(xì)菌例如普雷沃菌、瘤胃球菌、普拉梭菌數(shù)量減少。一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人腸道微生物影響的meta分析結(jié)果支持運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)老年人腸道微生物的組成，增加產(chǎn)SCFAs細(xì)菌量，促進(jìn)健康老齡化^［10］。有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腸道微生物-SCFAs軸的作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類試驗(yàn)中都有一定的體現(xiàn)。例如，跑步耐力訓(xùn)練后的小鼠腸道微生物表現(xiàn)出更高的多樣性和更好的均一性^［11］。丁酸鹽是重要的SCFAs之一，其炎癥抑制作用可維持腸道屏障功能，防止內(nèi)毒素進(jìn)入循壞。Abraham等^［12］對(duì)阿爾茲海默癥小鼠進(jìn)行跑步機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后小鼠的產(chǎn)丁酸細(xì)菌數(shù)量增加，例如真細(xì)菌類、羅氏菌屬和梭狀芽胞桿菌,運(yùn)動(dòng)延緩阿爾茲海默癥進(jìn)展的證明可能是SCFAs進(jìn)入循環(huán)對(duì)大腦小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)保護(hù)作用。運(yùn)動(dòng)還可調(diào)節(jié)與SCFAs生成相關(guān)的基因，Allen等^［13］對(duì)32名長(zhǎng)期久坐的成年人進(jìn)行了6周的有氧訓(xùn)練，觀察到有氧訓(xùn)練能夠誘導(dǎo)丁酸鹽調(diào)節(jié)基因BCoAT和丙酸鹽調(diào)節(jié)基因mmdA表達(dá)水平增加，糞便中還發(fā)現(xiàn)與丁酸產(chǎn)量呈正相關(guān)的5種“SCFAs調(diào)節(jié)菌群”，分別為普拉梭菌、羅氏菌屬、毛螺菌屬、梭狀桿菌和未分類的毛螺菌科。運(yùn)動(dòng)干預(yù)介導(dǎo)某些慢性疾病癥狀的減輕也涉及SCFAs的參與。Yang等^［14］研究表明，運(yùn)動(dòng)后糖尿病小鼠擬桿菌門豐度增加，糞便中乙酸、丙酸和丁酸水平增高，充分激活GPR43，改善了糖尿病小鼠的胰島素抵抗。與非運(yùn)動(dòng)員相比，運(yùn)動(dòng)員的腸道菌群更為多樣化，但產(chǎn)SCFAs和乳酸的細(xì)菌較少，這可能說明高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群具有不利影響^［15］。因此，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的把握具有重要意義，適度運(yùn)動(dòng)下才可保持健康的腸道微生態(tài)環(huán)境。除運(yùn)動(dòng)對(duì)SCFAs的影響外，SCFAs也能增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力。抗生素處理的小鼠腸道微生態(tài)平衡嚴(yán)重破環(huán)，血漿SCFAs水平低，運(yùn)動(dòng)耐力受到明顯影響，經(jīng)醋酸鹽輸注后小鼠運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)，表明醋酸鹽可能是耐力運(yùn)動(dòng)期間重要的能量底物^［16］。

二、COPD腸道微生物和SCFAs的特征

近年來，人們對(duì)COPD的研究不僅僅局限于肺臟本身，逐漸開始向肺臟的遠(yuǎn)端器官進(jìn)行探索。越來越多的證據(jù)表明，宿主和微生物群相互作用，腸道微生物的變化與肺功能之間有著緊密的聯(lián)系。目前已經(jīng)確定，吸煙和COPD狀態(tài)能夠明顯改變健康腸道菌群的結(jié)構(gòu)。與非吸煙者相比，吸煙者糞便中普雷沃菌屬、韋榮球菌屬、類桿菌屬、氨基酸球菌屬和顫螺菌屬增加，以毛螺菌屬減少為主的厚壁菌門豐度降低，并且這些菌屬的變化可能會(huì)受到戒煙狀態(tài)的影響^［17］。一項(xiàng)比較穩(wěn)定期COPD患者和健康人群的糞便微生物檢測(cè)結(jié)果表明兩人群之間有146種不同的細(xì)菌，其中鏈球菌和毛螺菌家族的多種細(xì)菌都與肺功能指標(biāo)的下降密切相關(guān)^［18］。研究表明，疾病嚴(yán)重程度對(duì)腸道微生物也有一定的影響。COPD急性加重患者和穩(wěn)定期COPD患者的細(xì)菌α多樣性較健康人群降低。并且與健康人群和穩(wěn)定期患者相比，COPD急性加重患者糞便微生物在細(xì)菌門水平上表現(xiàn)為厚壁菌和放線菌的相對(duì)豐度降低，擬桿菌和變形桿菌的相對(duì)豐度增加；在細(xì)菌屬水平上表現(xiàn)為擬桿菌、副擬桿菌、乳酸桿菌比例增加，雙歧桿菌、厭氧菌等比例降低^［19］。此外，COPD同樣影響了機(jī)體腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs的水平。例如，Li等^［20］研究表明，COPDⅢ～Ⅳ期受試者的SCFAs總體水平明顯低于COPDⅠ～Ⅱ期受試者和健康對(duì)照組。這一變化與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，PM暴露24周的COPD大鼠結(jié)腸組織中總SCFAs水平低于對(duì)照組，以乙酸降低最為顯著^［21］。還有研究在痰液中檢測(cè)出SCFAs的存在，其作為肺-腸軸的基本介質(zhì)參與肺部疾病的發(fā)展，并且中重度穩(wěn)定期COPD患者呼出氣冷凝物中SCFAs的濃度增加，這些結(jié)果都反映出SCFAs在COPD發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中扮演著重要的角色^［22-23］。

三、腸道微生物-SCFAs軸對(duì)COPD的影響

（一）腸道微生物-SCFAs軸概述

人體腸道是一個(gè)營(yíng)養(yǎng)豐富的環(huán)境，含有超過100萬億的細(xì)菌，健康腸道微生物組的標(biāo)志是細(xì)菌的豐富度和多樣性^［24］。SCFAs是腸道厭氧細(xì)菌在結(jié)腸中發(fā)酵難以消化的碳水化合物（膳食纖維）形成的終產(chǎn)物，為包含1～6個(gè)碳原子的有機(jī)脂肪酸。SCFAs是腸道微生物和免疫系統(tǒng)之間的溝通媒介，是具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗炎化學(xué)物質(zhì)，能夠抑制免疫細(xì)胞的趨化和黏附，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)和刺激免疫細(xì)胞凋亡^［25］。最常見的SCFAs為乙酸、丙酸和丁酸，它們?cè)谌梭w中保持相當(dāng)穩(wěn)定的摩爾比為60∶20∶20。SCFAs的產(chǎn)生取決于結(jié)腸中存在的細(xì)菌數(shù)量和種類、攝入膳食纖維的類型等多種因素^［26］。超過90%～95%的SCFAs通過被動(dòng)擴(kuò)散和載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被腸上皮細(xì)胞吸收，其余5%～10%通過糞便排出體外^［27］。目前已知SCFAs的受體為4種不同的G蛋白偶聯(lián)受體,包括GPR41和GPR43（又稱為FFAR2和FFAR3）、煙酸/丁酸鹽受體GPR109A（又稱為羥基羧酸受體HCAR2）和嗅覺受體Olfr-78。SCFAs對(duì)4種G蛋白偶聯(lián)受體的選擇性不同，乙酸、丙酸和丁酸三者均可激活GPR41和GPR43，丁酸可激活GPR109A，乙酸和丙酸可激活Olfr-78^［28-29］。

（二）腸道微生物-SCFAs的作用

不同患者肺組織中SCFAs含量存在顯著差異，肺微生物僅可產(chǎn)生少量SCFAs，肺中SCFAs主要來源于腸道微生物的貢獻(xiàn)。SCFAs經(jīng)腸道吸收后可通過淋巴和血液系統(tǒng)傳播到肺，降低肺的氣道炎癥和免疫反應(yīng)^［30-31］。SCFAs的作用方式是抑制組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylases, HDAC）或與G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR41等結(jié)合^［32］。目前普遍認(rèn)為丁酸鹽是最強(qiáng)的HDAC抑制劑，通過抑制HDAC調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，觸發(fā)巨噬細(xì)胞向抗炎M2型轉(zhuǎn)變，抑制核因子κB信號(hào)通路，促進(jìn)抗炎因子如IL-10在單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的表達(dá)^［33］。SCFAs通過抑制HDAC還可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的胸腺外生成，影響促炎和抗炎機(jī)制平衡，抑制過敏性氣道炎癥^［34］。丁酸結(jié)合GPR41抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,單核細(xì)胞趨化蛋白1,IL-6等促炎因子來發(fā)揮抗炎作用和維持肺內(nèi)的穩(wěn)態(tài)^［35］。Mao等^［36］基于COPD大鼠模型證明補(bǔ)肺健脾方改變了大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)組成比例，糞便中乙酸、丙酸和丁酸的含量增加，SCFAs受體GPR43的表達(dá)增加，大鼠肺部炎癥顯著改善。COPD患者存在持續(xù)不可逆的氣流受限和進(jìn)行性加重的氣道阻塞，很多因素都可能參與COPD肺功能的惡化。肺氣腫是COPD的一種重要臨床表現(xiàn)，既往研究表明飲食能夠影響肺氣腫小鼠的炎癥反應(yīng)。例如，Jang等^［37］研究表明，高纖維飲食小鼠腸道菌群中阿克曼菌、變形桿菌類豐度最高，并且高纖維飲食小鼠肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少，IL-6和干擾素γ等炎癥因子水平降低。另外，接受高纖維或高蛋白飲食的小鼠與高脂肪飲食小鼠相比，肺氣腫組織學(xué)表現(xiàn)更輕，并且高纖維飲食的作用優(yōu)于高蛋白飲食^［38］。COPD患者常常因吸煙等有害顆粒暴露出現(xiàn)氣道上皮屏障功能障礙，更容易產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性^［39］。Richards等^［40］研究表明，丙酸和丁酸能夠恢復(fù)和改善受損支氣管上皮細(xì)胞的屏障功能，增加緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，提示了SCFAs在恢復(fù)慢性肺病氣道上皮屏障功能方面潛在的保護(hù)作用。

四、有氧運(yùn)動(dòng)、腸道微生物-SCFAs軸和COPD三者之間的聯(lián)系

目前，對(duì)于腸-肺軸的研究仍處于初步階段，有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響COPD腸-肺軸的研究較少，但已有學(xué)者闡述了運(yùn)動(dòng)影響腸道微生物及其代謝物對(duì)某些慢性非傳染性疾病和免疫性疾病產(chǎn)生的積極作用，這對(duì)于探索運(yùn)動(dòng)對(duì)COPD影響的潛在菌群機(jī)制具有重要的啟發(fā)意義^［41］。目前已經(jīng)了解到COPD患者糞便腸道微生物的多樣性下降，產(chǎn)SCFAs的菌群減少引起SCFAs的水平降低，使得COPD患者體內(nèi)部分抗炎作用的發(fā)揮受到限制。大量研究證據(jù)表明有氧運(yùn)動(dòng)可以增加產(chǎn)SCFAs細(xì)菌，調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，從而提高循環(huán)中SCFAs的濃度，發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)等有益作用控制疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。但是，目前運(yùn)動(dòng)改善COPD病情發(fā)展的潛在機(jī)制仍未明確，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)COPD癥狀的改善是否涉及腸道微生物-SCFAs軸的參與仍需進(jìn)一步的研究。

五、展望與總結(jié)

綜上所述，有氧運(yùn)動(dòng)作為一種推薦的極具臨床價(jià)值的肺康復(fù)干預(yù)方式和某些疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防措施，已被證明能夠影響腸道微生物-SCFAs軸。為提高COPD患者運(yùn)動(dòng)耐量和減少疾病加重頻次，增加COPD患者腸道中產(chǎn)SCFAs菌群的數(shù)量進(jìn)而平衡體內(nèi)促炎和抗炎反應(yīng)，是一種潛在的治療方法。盡管目前已有大量的科學(xué)研究表明了有氧運(yùn)動(dòng)的有益作用，但運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)菌群改善COPD的潛在作用機(jī)制仍不明確。本文總結(jié)有氧運(yùn)動(dòng)及腸道微生物-SCFAs軸與COPD之間的關(guān)系，為提高臨床中相關(guān)領(lǐng)域?qū)OPD患者菌群失衡和肺康復(fù)治療的重視，同時(shí)為肺康復(fù)的臨床應(yīng)用提供理論支持。