臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用總是存在諸多困惑，如何從源頭到應(yīng)用全面了解腫瘤標(biāo)志物？
編輯：瀟瀟
來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
幾天前，我們請(qǐng)到了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師嚴(yán)冬教授為我們?cè)敿?xì)講解《腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用》?，F(xiàn)將講課內(nèi)容整理如下，錯(cuò)過直播的朋友可在“醫(yī)生站”app中免費(fèi)觀看此課程。
腫瘤標(biāo)志物的概念最早是在美國(guó)NCI人類免疫及腫瘤免疫診斷會(huì)議中提出來的，指腫瘤細(xì)胞表達(dá)或脫落到血液、其他體液及組織，宿主對(duì)于體內(nèi)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生，并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。
至今，可供臨床應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物已有100多種，對(duì)腫瘤標(biāo)志物的分類多從生化性質(zhì)及組織來源進(jìn)行，還沒有一個(gè)統(tǒng)一的、全面的標(biāo)準(zhǔn)。
由于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的原因至今還未完全解決，預(yù)示腫瘤發(fā)生的標(biāo)志亦不明確。毫無疑問，腫瘤標(biāo)志的定義還將會(huì)不斷補(bǔ)充及修訂。
從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的角度，可將其分為：
血清/血漿腫瘤標(biāo)志
組織細(xì)胞腫瘤標(biāo)志
腫瘤標(biāo)志物概述
理想的血清/血漿腫瘤標(biāo)志物應(yīng)該是，正常人體血中不存在，微小腫瘤出現(xiàn)即可檢出不同類型腫瘤應(yīng)表達(dá)的特異抗原。
但事實(shí)是，腫瘤特異抗原并未得到證實(shí)。
血清/血漿腫瘤標(biāo)志物的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：
腫瘤抗原的分類：
腫瘤標(biāo)志物升高就意味著腫瘤嗎？
單純的腫瘤標(biāo)志物的升高并不能代表什么，腫瘤標(biāo)志物在臨床的正確應(yīng)用應(yīng)該包括：篩查、協(xié)助診斷、預(yù)測(cè)治療療效預(yù)測(cè)預(yù)后等。
影響腫瘤標(biāo)志物的幾大因素：
排泌減少，在腎衰竭和膽汁淤積的患者中可能升高
在風(fēng)濕性疾病中，CA199水平可能升高
藥物作用：抗雄治療抑制PSA產(chǎn)生
直腸檢查、經(jīng)尿道操作導(dǎo)致血漿PAP和PSA的升高
吸煙可以導(dǎo)致CEA升高至10ng/ml
這些情況導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)假陽性結(jié)果：
炎癥
良性肝臟疾病、代謝和排泌的異常（AFP、TPA、CEA、CA199、CA153）
腎功能異常（β2ＭG、降鈣素、PSA、CEA、CA199、CA153）
腫瘤大范圍壞死
診斷或治療過程導(dǎo)致（直腸指診、手術(shù)、放化療）
生理性（懷孕-HCG、AFP）
解析13種腫瘤標(biāo)志物
PSA（前列腺特異性抗原）
PSA是前列腺癌（Pca）較為特異的標(biāo)志，陽性率高于63%，用于診斷前列腺癌、鑒別轉(zhuǎn)移性腺癌的來源、判斷療效和預(yù)后。
需注意的是，PSA 只是前列腺上皮細(xì)胞的標(biāo)志，并不是Pca細(xì)胞的特異標(biāo)志。以臨床常用的PSA正常范圍0 ~ 4 ng/mL為標(biāo)準(zhǔn)篩選前列腺癌，結(jié)果尚不能令人滿意。此外，Pca體積小時(shí)，血清/血漿PSA無明顯增加。
PSA正常范圍上界隨年齡上升而增加。前列腺檢查操作，如直腸指診、膀胱鏡及前列腺穿刺活檢均可引起增加，因此，實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)在臨床物理檢查及器械檢查之前。
PSA升高（>4ng/ml）較直腸指診提早診斷5-10年。
AFP（甲胎蛋白）
AFP是由卵黃囊及胚胎肝產(chǎn)生的一種分子量為70 000的糖蛋白，出生后水平下降，6個(gè)月時(shí)低于16μg/L，一年后維持正常成人值（
肝細(xì)胞性肝癌發(fā)生時(shí)明顯升高，是診斷肝細(xì)胞性肝癌的常用指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)為高于500μg/L，陽性診斷率可達(dá)70%~90%。
卵巢癌、20%胃癌或胰腺癌、5%結(jié)直腸癌或肺癌均亦可發(fā)現(xiàn)血清/血漿AFP水平升高，但是，升高水平均不及原發(fā)性肝癌患者。
懷孕時(shí)可一時(shí)性升高，慢性肝炎及肝硬化患者血清/血漿內(nèi)經(jīng)常在中等水平。
CA15-3（糖類抗原15-3）
存在于多種腺癌內(nèi)，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。是監(jiān)測(cè)乳腺癌的重要抗原，相關(guān)性較高。
在識(shí)別乳腺癌的敏感性與特異性方面，CA15-3的作用優(yōu)于CEA。
CEA（癌胚抗原）
CEA是最廣譜的指標(biāo)，它的升高可見于各種惡性腫瘤，作為診斷意義不大。手術(shù)后2~4周開始定期檢查，可助于分析療效、判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。
CA19-9（糖類抗原19-9）
與其它粘蛋白抗原相似，在多種腺癌中升高，是胰腺癌較為可靠的標(biāo)志。
測(cè)定CA19-9的水平有助于判斷預(yù)后，與CEA聯(lián)合使用可分辨膽結(jié)石與膽囊癌。
此外，在胃液及血清/血漿中測(cè)定CA19-9及CEA，可提高篩選胃癌的敏感性及特異性。
CA72-4
可用于診斷與監(jiān)視某些上皮腫瘤，特別是胃癌。
CA125（糖類抗原125）
正常胎兒及成人卵巢不表達(dá)CA125抗原。
對(duì)于卵巢上皮癌敏感性高，但特異性不高。因?yàn)?，其也存在于乳腺、肺、良性及惡性滲出液中。
SCC（鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原）
特異性高，敏感性低。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病、汗液污染，血清SCC也可以非特異性升高。
NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）
NSE是小細(xì)胞肺癌及神經(jīng)細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志，對(duì)于小細(xì)胞肺癌的敏感性及特異性均高，可輔助診斷、鑒別診斷、并且監(jiān)視病情和療效。對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤也是一個(gè)有用的標(biāo)志。
值得注意的是，NSE也存在于紅細(xì)胞、漿細(xì)胞及血小板中。因此，若發(fā)生溶血、或采血后停滯過長(zhǎng)時(shí)間再分離血清/血漿、或離心不當(dāng)使細(xì)胞破壞，均可導(dǎo)致NSE值升高。
β2-microglobulin （β2 -微球蛋白）
表達(dá)在大多數(shù)有核細(xì)胞表面。多用于證實(shí)淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)量、生長(zhǎng)速率、預(yù)后及疾病活動(dòng)性有關(guān)。
Ferritin（鐵蛋白）
是一種鐵結(jié)合蛋白，存在于各種組織。
病理狀態(tài)下釋放到血液，不是腫瘤特異的標(biāo)志，在多種癌癥患者血液中均有不同程度的陽性率，肝癌患者的陽性率在70%以上，可輔助肝癌診斷。
此外，在進(jìn)展性乳腺癌患者，蛋白水平也有顯著升高，可見與病程有關(guān)。
CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白19片段 ）
是檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首選腫瘤標(biāo)志，由于敏感性較低，不能作為篩選及陽性診斷的工具，但是，其與瘤塊生長(zhǎng)趨勢(shì)有關(guān)，所以，可與臨床及放診結(jié)合評(píng)價(jià)，較準(zhǔn)確地測(cè)定腫瘤的擴(kuò)展，作為制定策略的參考，以檢查療效及監(jiān)視復(fù)發(fā)。
EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）
其胞外段可作為腫瘤標(biāo)志用于血清學(xué)檢測(cè)。其胞外段可作為腫瘤標(biāo)志用于血清學(xué)檢測(cè)。
臨床7大腫瘤可應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物
分析完不同的腫瘤標(biāo)志物之后，對(duì)于不同類型的癌癥，臨床實(shí)驗(yàn)室常用的腫瘤標(biāo)志物又有哪些呢？
癌癥類型可供臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的標(biāo)志物
胃癌
CEA：可與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用判斷胃癌化療療效、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。
CA19-9：是胰腺癌較為可靠的標(biāo)志。在判斷胃癌患者臨床分期方面，CA19-9比CEA更為敏感。
CA72-4：與胃癌患者腫瘤分期、漿膜受累、肝轉(zhuǎn)移、覆膜侵犯和術(shù)后生存期狀況相關(guān)。
PG：PGⅠ的水平及PGⅠ/Ⅱ的比值可作為一反映胃膜病變的指標(biāo)。PGⅠ/Ⅱ的比值可代替X線間接攝影作為胃癌普查的一種篩查手段。
結(jié)直腸癌
CEA：血清CEA的檢測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌的早期診不大，亦不適于正常人群結(jié)直腸癌的篩查。CEA水平升高通常見于結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)而臨床并未出現(xiàn)明顯癥狀之前。
便隱血檢測(cè)：發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌患者甚至胃癌患者的重要方式。
胰腺癌CA19-9：升高有助于區(qū)分胰腺良惡性疾病。早期CA19-9敏感度較低，術(shù)后CA19-9未能降至正常者，表明有殘余病灶。不是一個(gè)好的篩選方法。
小細(xì)胞肺癌NSE：敏感度和特異度均很高，是目前SCLC患者的最佳標(biāo)志。其他如CEA、AGP、CYFRA21-1等，不能輔助診斷，但是可能用來隨訪療效。
非小細(xì)胞肺癌
臨床診斷尚無較理想的標(biāo)志。經(jīng)常使用的血清/血漿腫瘤標(biāo)志物包括CYFRA21-1、CEA、SCC 、CA199及CA125等。
CYFRA21-1：輔助診斷非小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)準(zhǔn)。
CEA：對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)、療效觀察和預(yù)后評(píng)價(jià)有一定應(yīng)用價(jià)值。
CYFRA21-1和CEA在肺腺癌診斷中的敏感度相似，聯(lián)合檢測(cè)可將敏感度提高。
乳腺癌
具有臨床應(yīng)用價(jià)值作為乳腺癌的標(biāo)志，包括CEA、CA15-3、TPS、Her-2/neu及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）等。
聯(lián)合應(yīng)用CEA和CA15-3：聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于乳腺癌預(yù)后判斷具有較好的臨床價(jià)值。
血清Her-2/neu：繼雌激素受體之后第二個(gè)乳腺癌預(yù)后因子。可監(jiān)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及治療效果，補(bǔ)充CA15-3及CEA的監(jiān)測(cè)作用。
卵巢癌CA125：在檢測(cè)卵巢癌上較其他腫瘤標(biāo)志的敏感度和特異度高，但在無癥狀婦女的篩查上，陽性預(yù)測(cè)值偏低。故一般健康體檢不建議作此檢測(cè)。
最后，再來談一談血清/血漿腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用要點(diǎn)：
應(yīng)該與患者病史、癥狀、體征、放射線、內(nèi)窺鏡、超聲波及病理等檢查結(jié)果綜合分析，作為輔助診斷、判斷療效、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及決定治療策略的參考。
由于血清/血漿腫瘤標(biāo)志敏感度、特異度均受限，同時(shí)，考慮到“臨界值”不理想、以及個(gè)體基礎(chǔ)數(shù)值不同等，所以，不能以其獨(dú)立作為診斷腫瘤的唯一依據(jù)。
目前，臨床檢驗(yàn)血清/血漿腫瘤標(biāo)志常規(guī)所應(yīng)用的手段越來越精細(xì)，但仍難以達(dá)到腫瘤一出現(xiàn)即可檢出的期望。
