上一期我們邀請兩位專家解讀DECLARE-TIMI 58研究的最新分析（2020 ADA速遞：DECLARE-TIMI 58研究最新分析再添SGLT-2i腎臟保護(hù)新證），本期我們邀請到四川大學(xué)華西醫(yī)院童南偉教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科金瑋教授分別從內(nèi)分泌科和心內(nèi)科的角度對DAPA-HF研究中達(dá)格列凈對新發(fā)糖尿病影響的最新分析結(jié)果及臨床意義進(jìn)行詳細(xì)地解讀。
DAPA-HF研究最新結(jié)果：降低新發(fā)糖尿病的新啟示！
2020 ADA大會上，耶魯大學(xué)糖尿病中心主任Inzucchi教授報告了DAPA-HF研究最新探索性分析結(jié)果。此次大會發(fā)布的DAPA-HF最新分析僅包括非糖尿病心衰患者，中位隨訪18.2個月，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險32%（HR=0.68, 95%CI 0.50-0.94; P=0.019），兩組新發(fā)糖尿病絕對差異為2.2%（圖1）。[1]
對新發(fā)糖尿病患者情況進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，按照ADA設(shè)定的糖尿病前期標(biāo)準(zhǔn)（HbA1c 5.7%-6.4%），96%新發(fā)糖尿病來自糖尿病前期人群。兩位教授均表示，DAPA-HF這一探索性分析結(jié)果讓人驚喜。
圖1. DAPA-HF研究中兩組新發(fā)糖尿病發(fā)生率
此外，血糖的研究數(shù)據(jù)顯示，在正常血糖和糖尿病前期人群中，隨訪第18個月時達(dá)格列凈組與安慰劑組的HbA1c降幅相當(dāng)，分別下降0.05%和0.04%（圖2）。[1] 達(dá)格列凈組HbA1c降幅不大且與安慰劑類似，卻降低了新發(fā)糖尿病的發(fā)生率，童教授猜測，這可能與達(dá)格列凈獨特的降糖有關(guān)，其降低新發(fā)糖尿病不是通過“掩蓋”高血糖，而是直接改善患者高血糖發(fā)生機(jī)制如胰島素抵抗。既往降糖藥物，比如二甲雙胍，預(yù)防糖尿病的機(jī)制可能是“掩蓋”高血糖，未能根本改善過多葡萄糖始終存在于體內(nèi)的問題，但達(dá)格列凈的主要機(jī)制是排糖，在一定程度上減少了體內(nèi)過多的葡萄糖。
圖2. DAPA-HF研究中，正常血糖和糖尿病前期人群的HbA1c變化
童教授進(jìn)一步指出，SGLT-2i的這一結(jié)果雖然是意料之中，但是還是感到高興，至少這個小樣本的亞組分析看到了新希望。既往降低新發(fā)糖尿病的降糖藥也不少，如二甲雙胍，DPP研究[2]證實，二甲雙胍可降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險30%左右；STOP-NIDDM發(fā)現(xiàn)阿卡波糖降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險也是30%左右，噻唑烷二酮（TZD）降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險70%左右。不同的結(jié)果與其不同的作用機(jī)制有關(guān)。
本研究是全球第一個提供SGLT-2i降低新發(fā)糖尿病發(fā)生率的信息，可降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險32%，為未來其糖尿病的一級預(yù)防研究提供了重要的線索。
同時，童教授認(rèn)為，由于這個研究有一些缺陷，因此也對本研究有更多的期待。如希望后續(xù)分析不同血糖譜的糖尿病前期受試者，即空腹血糖升高(IFG)；餐后血糖升高(IGT)；或空腹/餐后血糖均升高(IFG IGT)的糖尿病前期人群結(jié)果？為什么要這么說，因為童教授團(tuán)隊過去的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期的IFG IGT人群，血管損傷、炎癥狀態(tài)、內(nèi)皮功能障礙與新診糖尿病患者無差異，也從另外一個層面證明了血糖從正常到糖尿病前期到糖尿病是一個連續(xù)的過程，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是一個人為的、也必須有的切點。童教授認(rèn)為，更大樣本的前瞻性雙盲RCT，甚至觀察心血管結(jié)局的研究是他的期待。畢竟這是一個不是以預(yù)防糖尿病為目的的小樣本亞組分析，僅僅提供了重要線索。
HFrEF合并糖尿病前期，達(dá)格列凈帶來雙重獲益！
降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險究竟意味著什么？是否會帶來具體臨床終點的獲益呢？本研究的另一個結(jié)果顯示，與未新發(fā)糖尿病患者相比，新發(fā)糖尿病患者全因死亡風(fēng)險顯著增加70%（HR 1.70, 95%CI 1.04-2.80; P=0.035），心血管死亡風(fēng)險增加77%（HR 1.77, 95%CI 1.04-3.02; P=0.035）（表1）。[1]
表1. DAPA-HF研究中新發(fā)糖尿病對主要心衰終點的影響
據(jù)此，金教授認(rèn)為，對于心衰患者，不應(yīng)只著眼于“心”，也需要關(guān)注血糖。近年來，心力衰竭與糖尿病的關(guān)系受到高度重視。OPTIMIZE-HF心衰登記研究顯示[5]，心衰患者中合并糖尿病的比例高達(dá)42%。
心衰患者，隨嚴(yán)重程度的增加，糖尿病發(fā)生率顯著升高。[6]而糖尿病也顯著增加了心衰的患病風(fēng)險。糖尿病與心衰是相伴而行的“殺手”，因此減少心衰患者的糖尿病發(fā)病也顯得尤為重要。
金教授表示，本探索性分析顯示，應(yīng)用達(dá)格列凈可以減少心衰患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險。這不僅僅是糖尿病領(lǐng)域的突破，對于心衰領(lǐng)域也具有重要意義。我們不應(yīng)孤立的看待這個結(jié)果，而應(yīng)該結(jié)合DAPA-HF主研究和亞組分析結(jié)果：[3]達(dá)格列凈可顯著降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險或心衰惡化風(fēng)險，非糖尿病人群獲益一致。
綜合來看，我們不難發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病前期的HFrEF患者，達(dá)格列凈可以帶來雙重獲益：第一、達(dá)格列凈可以降低新發(fā)糖尿病，心衰患者合并糖尿病患者后，心血管事件風(fēng)險顯著增加到近2倍，如果我們阻止糖尿病前期發(fā)展為糖尿病，那么心血管事件和全因死亡均會降低。第二、達(dá)格列凈可以保護(hù)心臟，通過多種機(jī)制實現(xiàn)心臟獲益，改善癥狀，直接降低心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險。
DAPA-HF研究的非糖尿病患者探索性亞組小樣本分析顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險32%；與未新發(fā)糖尿病患者比較，新發(fā)糖尿病患者全因死亡顯著增加70%，心血管死亡風(fēng)險增加77%。結(jié)合DAPA-HF主研究，我們發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈擁有降低新發(fā)糖尿病和直接心臟保護(hù)的雙重獲益，為達(dá)格列凈用于糖尿病前期HFrEF治療的奠定了基礎(chǔ)。
童南偉教授
金瑋教授
參考文獻(xiàn)：
1.DAPA-HF: Metabolic Outcomes, Diabetes Prevention Safety. Presented by Silvio E. Inzucchi in 2020 ADA.
2.N Engl J Med 2002;346:393–403
3.N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008.
4.Braunwald E et al. Cell Metab. 2019 Nov 5;30(5):847-849
5.Greenberg BH, et al. Am Heart J. 2007 Aug;154(2)
6.Andersson C, et al. Eur J Heart Fail. 2010 Dec;12(12):1333-8.
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