近期發(fā)布的《2013 ACC/AHA治療血膽固醇降低成人ASCVD風(fēng)險指南》（以下簡稱新指南）引起學(xué)術(shù)界廣泛討論。新指南的最大變化為取消低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）的推薦目標(biāo)，即對合并有心血管疾病的患者不再推薦LDL-C低于100 mg/dL、70 mg/dL的達(dá)標(biāo)值和理想值?！堕T診》雜志編輯采訪了心血管領(lǐng)域著名專家胡大一教授，請他就新指南具有爭議的內(nèi)容做相應(yīng)解讀。
《門診》：新版的《2013 ACC/AHA治療血膽固醇降低成人ASCVD風(fēng)險指南》出臺后，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界都非常關(guān)注。新指南基于RCT證據(jù)在治療目標(biāo)等方面做了很大的改變，而相對摒棄了流行病學(xué)證據(jù)，您認(rèn)為新指南的這一做法合理嗎？
胡大一教授：我認(rèn)為目前血壓、血糖、血脂的目標(biāo)，雖然不夠完美，但臨床醫(yī)師較為習(xí)慣，而且行之有效。新指南提出之所以取消LDL-C作為治療目標(biāo)，因?yàn)橄嚓P(guān)的RCTs證據(jù)不足。針對這個問題，我們從源頭上進(jìn)行分析。國際動脈粥樣硬化協(xié)會主席、關(guān)于血脂異常與動脈粥樣硬化建議專家組主席、ATP-3的起草專家委員會主席Grundy教授及美國脂質(zhì)學(xué)會為何退出指南？他們都提出，如果只收集RCT證據(jù)，必然沒有目標(biāo)，因?yàn)楹苌儆蠷CT以治療目標(biāo)為研究目的。循證醫(yī)學(xué)最關(guān)鍵就是證據(jù)，收集怎樣證據(jù)就能得出怎樣的結(jié)果。這個新指南只評估RCT證據(jù)，而之前所有的動脈粥樣硬化脂質(zhì)指南包括我個人的觀點(diǎn)都認(rèn)為，疾病預(yù)防不能規(guī)避流行病學(xué)證據(jù)。因?yàn)榱餍胁W(xué)證據(jù)是預(yù)防學(xué)的基礎(chǔ)，F(xiàn)ramingham評分工具的建立就是來自流行病學(xué)的結(jié)果，再如控?zé)煶尚Ь蜎]有RCT支持，是否可以不做？高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)后目標(biāo)如＜140/90 mm Hg這些數(shù)據(jù)也主要來自流
行病學(xué)研究，而并非來自RCT的結(jié)論。空腹血糖，餐后血糖，糖化血紅蛋白水平數(shù)值都不是RCT推論得出。如果按照這種說法，許多已經(jīng)認(rèn)可證實(shí)有效的做法都要被推翻。
使用固定劑量實(shí)際是RCT的局限所在，臨床上不可能用RCT的固定劑量來治療每一個患者。例如最新的關(guān)于煙酸和辛伐他汀合用的HPS2研究。歐洲和中國都有一萬多受試者納入研究。試驗(yàn)中采用固定的劑量和方案，即給予40 mg辛伐他汀，如受試者的LDL-C不能達(dá)標(biāo)，則加用依折麥布，LDL-C降到＜70 mg/dL（1.8 mmol/L）以后，一試驗(yàn)組給予煙酸，另外一組給予安慰劑。這個研究設(shè)計(jì)本身是較為嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)的。結(jié)果顯示在相同的他汀劑量下，中國患者的不良反應(yīng)是歐洲患者的8倍，而程度更為嚴(yán)重。而且歐洲患者中有相當(dāng)大的比例需要用依折麥布。這個結(jié)果很明顯，歐洲患者和中國患者不能采用同一劑量標(biāo)準(zhǔn)。另外RCTs具有嚴(yán)格入選排除標(biāo)準(zhǔn)，它只能代表真實(shí)患者群體中的一小部分高度選擇的患者，根據(jù)RCTs推出的結(jié)論無法適用于所有人群。
還需要指出的是RCTs的絕對客觀性本身存在問題。絕大部分RCTs是制藥企業(yè)做的，主要是企業(yè)藥物上市前的研究，大多并非針對臨床問題。并且支持RCT完成5年以后，仍有大約29％～30％的數(shù)據(jù)沒有公布，其中90％是陰性結(jié)果。而公布發(fā)表的結(jié)果大部分是陽性，這樣會導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，影響人們做出客觀的判斷。
《門診》：如果僅根據(jù)RCTs來作出臨床推薦顯得不夠合理，那么新指南可能會存在哪些問題？
胡大一教授：首先LDL-C作為治療目標(biāo)被取消，推薦的劑量強(qiáng)度較大，這兩點(diǎn)已經(jīng)引起了很大爭議，剛才也做了初步的解說。
除此之外，我們還可以看到新指南不推薦植物甾醇，也是因?yàn)闆]有RCT證據(jù)。相比之下，IAS雖然承認(rèn)他汀是主流，但針對在聯(lián)合用藥，不耐受他汀等情況對其它非他汀類藥物都做了相應(yīng)推薦，這更加合理。
另外眾所周知，動脈粥樣硬化是一個生活方式病，而生活方式很難做RCT，如果只采用RCT證據(jù)來制訂指南，必然會導(dǎo)致指南輕視生活方式改變，結(jié)果就會更加強(qiáng)調(diào)藥物治療，擴(kuò)大藥物的適用范圍，最終導(dǎo)致醫(yī)藥費(fèi)增加，藥物副作用等一系列問題。
最后新指南還指出，該指南只適合在美國居住的黑人白人，不適合在美國的亞裔。這一限制也是來自于RCT證據(jù)，因?yàn)镽CT只有黑人白人，沒有或很少有黃種人。RCTs具有入選排除，它只能代表真實(shí)患者群體中的一部分。比如新指南指出主要針對黑人白人，在女性和75歲以上老年人中用藥需要謹(jǐn)慎，這緣于RCTs沒有亞裔，女性代表不足，75歲以上老年人比例很少，且沒有18歲以下青少年。
因此我認(rèn)為，僅憑RCTs絕對意見來制訂指南是不合理的，這樣的做法會導(dǎo)致整個指南從最開始就犯了個致命的錯誤，之后的內(nèi)容存在問題就在情理之中了。
《門診》：新指南強(qiáng)調(diào)采用大劑量或強(qiáng)效的他汀治療，對此您的觀點(diǎn)是什么？
胡大一教授：一般來說，他汀的最大獲益劑量是常規(guī)劑量。5個早期里程碑他汀臨床試驗(yàn)用常規(guī)劑量和安慰劑的對照，他汀使總死亡率下降，煙酸和貝特組都沒觀察到總死亡率下降。這是人類歷史上首次通過降脂藥物降低總死亡率，且劑量為常規(guī)劑量。而阿托伐他汀問世時，因科學(xué)和倫理因素已經(jīng)不可能做安慰劑對照，而在制藥企業(yè)看來，阿托伐他汀是降脂幅度更大的藥，因此提出用最大劑量，最強(qiáng)化的降脂方案，在常規(guī)降脂基礎(chǔ)上獲益更多。而與此同時，科學(xué)家則在考慮，獲得了更好的降脂工具，是否有可能通過強(qiáng)化降脂更多獲益？這樣一來，科學(xué)上創(chuàng)新的思想和企業(yè)市場策略不謀而合，因而催生出大劑量阿托伐他汀以期更多臨床獲益的臨床研究。為何需要采取80 mg劑量呢？他汀存在一個瓶頸：當(dāng)他汀劑量倍增，LDL-C降低幅度只有6％。因此所有他汀臨床試驗(yàn)，無論是安慰劑對照，還是大劑量和常規(guī)劑量對照，只有當(dāng)兩者之間相差20％左右，預(yù)后終點(diǎn)的差別才可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，否則結(jié)果為陰性。為何用80 mg與10 mg比較，因?yàn)閯┝繌?0 mg加倍到20 mg, LDL-C降低幅度為6％，從20 mg再加倍到40 mg,降低幅度為12％，從40 mg加倍到80 mg,降低幅度為18％，這個值接近20％。因此設(shè)計(jì)研究只能用10 mg與80 mg劑量比較，否則結(jié)果肯定是陰性。這就是80 mg劑量是如何得來的。
《門診》：您認(rèn)為新指南最值得肯定的是哪個部分的內(nèi)容？
胡大一教授：新指南存在它自己的優(yōu)點(diǎn)，它強(qiáng)調(diào)膽固醇對動脈粥樣硬化的重要意義，而且不強(qiáng)調(diào)抗炎癥效應(yīng)；充分肯定了膽固醇學(xué)說，提出已患ASCVD人群他汀干預(yù)應(yīng)該強(qiáng)化，這點(diǎn)值得肯定。第二，新指南設(shè)定的四組需他汀治療人群，有一定的道理，不存在太大爭議。需要指出的是第四組人群[無臨床ASVCD或糖尿病，但LDL-C水平在70～189 mg/dL（1.81 mmol／L～4.89 mmol/L）評估10年內(nèi)ASVCD發(fā)病風(fēng)險≥7.5％，40～75歲之間的患者]需要評估風(fēng)險，但各國需要采用不同方法來評估。新指南提供的評估模式?jīng)]有經(jīng)過檢驗(yàn)，且限制用于美國黑人白人男女。因此第四組人要根據(jù)中國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)來評估。然而在評估問題上，IAS與ACC/AHA新指南存在分歧，IAS建議用終身風(fēng)險，而新指南建議用10年風(fēng)險。最終中國指南是用10年風(fēng)險還是終身風(fēng)險，仍需在中國專家中進(jìn)行討論。
《門診》：您是怎樣看待IAS對非高密度脂蛋白給予更多重視這一變化的？
胡大一教授：我認(rèn)為IAS對非高密度脂蛋白的態(tài)度還是比較客觀的。首先IAS現(xiàn)在推薦的指標(biāo)仍然是LDL-C，LDL-C仍然是目前臨床醫(yī)師最熟悉，最容易接受的指標(biāo)。同時IAS提出未來可以考慮將Non-LDL-C作為指標(biāo)，這是一個合理的且具前瞻性的建議。其合理的原因在于：低密度脂蛋白（LDL）在致動脈粥樣硬化脂蛋白中只占75％，還有25％是富含甘油三酯的VLDL，因此非高密度脂蛋白能夠更加全面的反映了致動脈粥樣硬化的總負(fù)荷。目前加拿大指南已經(jīng)將非高密度脂蛋白作為治療目標(biāo)。IAS專家組中也有相當(dāng)一部分專家研究剩留風(fēng)險，要求非高密度脂蛋白達(dá)標(biāo)，僅LDL達(dá)標(biāo)還不夠，醫(yī)師們還需要做一部分工作來實(shí)現(xiàn)非高密度脂蛋白達(dá)標(biāo)，比如使用貝特或煙酸。
《門診》：我國的動脈粥樣硬化防治指南的制訂進(jìn)展如何，會從哪些方面會借鑒新指南？又有哪些方面會明顯不同于這個新指南？
胡大一教授：我國新動脈粥樣硬化防治指南正在制訂過程中，我想中國指南可能很難接受不設(shè)治療目標(biāo)。多數(shù)專家可能更接受LDL-C，這個更實(shí)用。其次在劑量問題上，中國總體人群風(fēng)險低于白人與黑人，即使治療目標(biāo)相同，適用劑量肯定也區(qū)別于歐美推薦的劑量。比如最大劑量不適合中國人群，中國目前尚無瑞舒伐他汀最大劑量，而阿托伐他汀80 mg的大劑量無必要使用，也存在更多的風(fēng)險。另外需要指出的是，各個國家藥物定價不一樣。同樣的藥片在美國，80 mg、20 mg跟10 mg所有劑量的價格都一樣，在中國則價格根據(jù)劑量遞增加倍。在推薦他汀的使用上，指南不僅考慮劑量還會同時考慮到依從性等問題。比如說80 mg阿托伐他汀需用20 mg劑量的4片，除價格高外，患者依從性也會很差。或即便企業(yè)能推出40 mg規(guī)格，藥物價格仍較高，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上考慮也不可行。
總的說來，新指南僅憑RCTs證據(jù)而排除流行病學(xué)研究存在不合理性，指南的部分內(nèi)容仍需進(jìn)一步商榷，于此同時新指南也具有值得肯定之處。我國的新指南仍然在制訂階段，會力圖根據(jù)我國的具體國情，制訂適合中國人的指南。
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