他汀，這一曾被評(píng)價(jià)為「重要性堪比青霉素」的藥物，在臨床的重要性不言而喻。
作為臨床首選的降脂藥物，他汀在全球市場(chǎng)已經(jīng)暢銷多年，僅以其中之一的阿托伐他汀為例，累計(jì)銷售額已經(jīng)超過了 1600 億美元，并多年蟬聯(lián)榜首。
但很少有人知道，在來到中國(guó)后，他汀類藥物的臨床使用劑量卻被「砍」掉了一半。
而這背后，是多位學(xué)者歷經(jīng)數(shù)年，創(chuàng)造了一個(gè)關(guān)于「中國(guó)劑量」的故事。
50 年傳奇，他汀的誕生
他汀的傳奇要從上世紀(jì) 70 年代說起。
彼時(shí)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)普遍認(rèn)識(shí)到，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的提高會(huì)引起動(dòng)脈硬化和冠心病。而人體中 2/3 的膽固醇是體內(nèi)合成的，如何降低膽固醇，成為了不少科學(xué)家和藥企的研發(fā)焦點(diǎn)。
1976 年，日本科學(xué)家從真菌中提取出人類歷史上的第一個(gè)他汀——美伐他汀。1987 年，洛伐他汀通過 FDA 批準(zhǔn)，成為了第一個(gè)正式進(jìn)入市場(chǎng)的他汀類藥物。
10mg 片劑的洛伐他汀
圖源：greenpharamacy
隨后，辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀紛紛問世。1994 年，著名的 4S 研究公布結(jié)果，通過辛伐他汀與安慰劑比較，首次證明了降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率降低，為他汀類藥物的療效證明起到了奠基性意義。
這片充滿機(jī)遇的新藍(lán)海中，大型制藥公司們紛紛下場(chǎng)。
如今我們已經(jīng)知道，一眾他汀類藥物中，最成功的案例無疑是來自阿托伐他汀。它曾連續(xù) 10 年全球銷量第一，累計(jì)創(chuàng)下了超 1600 億美元的銷售額。
然而，在當(dāng)年上市之前，阿托伐他汀面臨的卻是一個(gè)非常尷尬的局面。
當(dāng)時(shí)，3 個(gè)他汀藥物已經(jīng)上市，氟伐他汀即將獲批，多項(xiàng)關(guān)于他汀類藥物的大型研究也公布結(jié)果，認(rèn)為與安慰劑相比，中小劑量的他汀類藥物展現(xiàn)出良好的降血脂和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)效果。
如何在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)中搶出自己的份額？阿托伐他汀選擇在 III 期臨床試驗(yàn)中直接與已經(jīng)問世的四種他汀類藥物進(jìn)行「頭對(duì)頭試驗(yàn)」，并成功于 1996 年通過了 FDA 的批準(zhǔn)上市。
不僅如此，阿托伐他汀還推出了 10mg、20mg、40mg 和 80mg 四種劑量版本，為市場(chǎng)推廣創(chuàng)造了空間：當(dāng) 80mg 的大劑量也通過了藥品監(jiān)管部門的審批時(shí)，患者和醫(yī)生對(duì) 10mg 他汀的安全性，自然而然也就更加信任了。
由于定價(jià)和效果均優(yōu)于同類競(jìng)爭(zhēng)品，再加上藥企不遺余力的宣傳與推廣，阿托伐他汀在上市僅僅一年之后，市場(chǎng)份額就已經(jīng)達(dá)到 18%，遠(yuǎn)超競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
但誰都沒有想到，開創(chuàng)性的 80mg 大劑量他汀的獲批，卻給數(shù)年后的中國(guó)臨床用藥帶來了意想不到的影響。
美國(guó)指南：推薦大劑量他汀治療
2013 年 11 月，美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合制定的《2013 ACC/AHA 控制血液膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)指南》公布。
指南認(rèn)為，無心血管疾病或糖尿病證據(jù)，但 LDL-C 介于 1.8～4.8mmol/L（70～189mg/dl）間，且年齡為 40～75 歲者，需長(zhǎng)期采用中等或高強(qiáng)度他汀類治療；對(duì) ASCVD 10 年風(fēng)險(xiǎn) ≥7.5% 的患者，采用高強(qiáng)度他汀類藥物治療為合理選擇。
也就是說，對(duì)于 ASCVD 的一級(jí)預(yù)防，指南直接推薦了中等劑量起步或直接用大劑量他汀的治療方案。
然而，一群遠(yuǎn)在大洋彼岸的中國(guó)學(xué)者，卻敏銳地察覺到了關(guān)于他汀劑量的爭(zhēng)議。
首都醫(yī)科大學(xué)心血管疾病研究所所長(zhǎng)、北京大學(xué)人民醫(yī)院心研所所長(zhǎng)胡大一教授第一時(shí)間產(chǎn)生了兩個(gè)擔(dān)心：「第一，指南的推薦可能成為藥企推銷大劑量他汀的依據(jù)；第二，如果我們的指南照搬了美國(guó)的指南，對(duì)中國(guó)臨床產(chǎn)生的危害可能更大?！?/span>
胡大一教授的擔(dān)心并非杞人憂天。
「早期關(guān)于他汀的臨床試驗(yàn)中，無論是一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，展現(xiàn)出好的結(jié)果的，都是中小劑量他汀，而非大劑量他汀。」胡大一教授說。
在當(dāng)時(shí)，包括歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）等在內(nèi)的學(xué)界權(quán)威都在強(qiáng)調(diào)「強(qiáng)化降脂更多獲益」的概念。即對(duì)于高?；颊撸ㄗh考慮將 LDL-C 在一般的標(biāo)準(zhǔn)下更降一步至 1.7 mmol/L 以下、或較基線值降低至少 50%，以此來獲得更好的效果。
2006 年，Cannon 等的薈萃分析指出，與標(biāo)準(zhǔn)他汀治療相比，大劑量他汀治療可以使高?；颊叩膹?fù)合心血管事件終點(diǎn)（冠心病死亡、心肌梗死或任何的心血管事件）降低 16%。
但是，研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大劑量治療帶來的進(jìn)一步獲益主要源自非致死性心血管事件的減少，對(duì)于降低非心血管或心血管死亡率的效果卻似乎不如預(yù)期。
ACC/AHA 2013 指南截圖
同時(shí)，更多研究揭示了他汀身上存在的一個(gè)劑量魔咒：+6% 原則。
「+6% 原則」最早出現(xiàn)于 1998 年的 CURVES 研究，研究采用了不同劑量的五種他?。ò⑼蟹ニ?、辛伐他汀、洛伐他汀、 普伐他汀和氟伐他?。?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)起始劑量他汀可使 LDL-C 降低 20%～36%，即使以后的劑量成倍增加也收效甚微——每翻一倍，只能增加約 6%。
2008 年 7 月公布的 REALITY-ASIA 研究比較了六種他?。ㄈ鹗娣ニ ⑼蟹ニ?、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀）的降脂療效，結(jié)果也不約而同地顯示，他汀起始劑量的降脂效力是達(dá)標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
2007 年 3 月，SEARCH 研究更是比較了 20mg 和 80mg 的辛伐他汀降脂效應(yīng)，結(jié)果顯示 80mg 組僅比 20mg 組進(jìn)一步降低 0.36mmol/L（14mg/dl）的 LDL-C 幅度，但主要心血管終點(diǎn)事件無明顯差異，同時(shí)不良反應(yīng)明顯增加——80mg 組新發(fā)生肌肉病變的概率是 20mg 組的 17 倍。
中國(guó)臨床：大劑量帶來明顯副作用
讓中國(guó)學(xué)者們產(chǎn)生擔(dān)憂的另一個(gè)原因，在于亞洲人群試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不同。
「在當(dāng)時(shí)，一些基于亞洲人群的研究顯示，他汀在亞洲患者體內(nèi)血濃度上升的幅度和峰值，都要高于歐美患者。」胡大一教授說。「這意味著，同樣劑量的他汀用在中國(guó)患者身上，血濃度更高，對(duì) LDL-C 下降的效果更好，同時(shí)副作用也會(huì)更加明顯?！?/span>
在迄今為止最大規(guī)模的中國(guó)人群他汀治療研究 HPS2-THRIVE 中，入組了中國(guó)大陸冠心病、卒中或外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者 1 萬多名，另 18000 多名患者來自歐洲。研究顯示，入組時(shí)中國(guó)患者他汀治療率、達(dá)標(biāo)率都遠(yuǎn)低于歐洲水平。
同時(shí)，中國(guó)患者的基礎(chǔ) LDL-C 水平較低，使用相同強(qiáng)度的他汀治療，中國(guó)人群更容易達(dá)到靶目標(biāo)值。但中國(guó)人群對(duì)高強(qiáng)度他汀的耐受性相對(duì)較差，中國(guó)患者出現(xiàn)骨骼肌肌病/肌痛/橫紋肌溶解癥、肝酶增高超過正常上限 3 倍或以上和新發(fā)糖尿病不良反應(yīng)是歐洲患者的 10～11 倍，而且不良反應(yīng)程度更重。
而這一現(xiàn)象，在當(dāng)時(shí)的中國(guó)臨床實(shí)踐中，也逐步得到了驗(yàn)證。
正如胡大一教授所擔(dān)心的一樣，美國(guó)指南推薦了大劑量他汀治療后，諸多藥企抓住這一機(jī)會(huì)，結(jié)合「強(qiáng)化降脂更多獲益」的理念，在中國(guó)市場(chǎng)對(duì)醫(yī)生和患者進(jìn)行宣教，以推廣 80mg 大劑量他汀的銷售和使用。
他汀的「序貫療法」正誕生于這一背景下。
知網(wǎng)上可以查詢到多項(xiàng)有關(guān)他汀序貫治療的研究
所謂「序貫療法」，指的是在圍手術(shù)期，尤其在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛）患者做支架前后突擊使用高強(qiáng)度、最大劑量他?。ㄒ园⑼蟹ニ槔?，即每日 80mg）。
「當(dāng)時(shí)整個(gè)學(xué)術(shù)界有很多關(guān)于他汀多效性的宣傳。」中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科教授葉平說，「包括三甲和基層在內(nèi)，不少醫(yī)院的導(dǎo)管室都把他汀的序貫療法作為一種常規(guī)治療?！?/span>
「我走過 200 多個(gè)縣，基層醫(yī)院的心內(nèi)科把這種『序貫療法』作為一種常規(guī)治療手段在用。但實(shí)際上，國(guó)內(nèi)很多序貫療法的研究結(jié)果都是陰性的，既不能降低總死亡率，也不降低心血管死亡，不減少心肌梗死，不減少卒中?！购笠唤淌谡f。
在當(dāng)時(shí)，多項(xiàng)相似的臨床研究認(rèn)為，PCI 術(shù)前使用大劑量他汀類藥物可以減少心肌損傷和術(shù)后的心臟事件。但實(shí)際上，幾乎所有報(bào)道的 PCI 圍術(shù)期他汀類藥物應(yīng)用的臨床研究都由單中心完成，既沒有獨(dú)立的安全數(shù)據(jù)管理委員會(huì)，也沒有獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)分析小組。且每項(xiàng)研究的觀察人數(shù)都明顯偏少，最大的樣本量也只有數(shù)百例。
而大劑量他汀帶來的副作用也很快在臨床上有所體現(xiàn)?！缸铋_始很多藥企推 80mg，后來發(fā)現(xiàn)根本推不動(dòng)，副作用太大患者根本不會(huì)吃，所以改為推廣 40mg 的。」胡大一教授說。
一項(xiàng)中國(guó)冠心病患者他汀用藥依從性調(diào)查研究結(jié)果顯示，納入研究的冠心病患者 3 個(gè)月以下未堅(jiān)持服藥比例為 20.2%，3～6 個(gè)月為 28.4%，6 個(gè)月及以上為 59.6%，提示隨治療時(shí)間延長(zhǎng)服藥依從性隨之下降。而研究認(rèn)為，依從性低的主要原因可能正與他汀類藥物的不良反應(yīng)有關(guān)。
「這些研究數(shù)據(jù)已經(jīng)說明，中國(guó)患者不需要，更重要的是不能耐受大劑量高強(qiáng)度他汀?！箷r(shí)任《中華心血管病雜志》總編輯的胡大一教授，在當(dāng)時(shí)發(fā)表了卷首語文章《探索「中國(guó)劑量」》，文章寫道：「臨床經(jīng)驗(yàn)和指南原則多是針對(duì)一類患者的一般性原則，但往往不包括老年患者、腎功能不全的患者或兒童患者，而且研究對(duì)象大多為白種人，不同種族可耐受劑量存在較大差異。」
中國(guó)指南，中國(guó)劑量
2013 年 5 月，胡大一教授與中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長(zhǎng)趙水平教授在《中華心血管病雜志》上發(fā)表評(píng)述文章：「我國(guó)患者的基線膽固醇水平低于歐美國(guó)家白種人的水平，降脂達(dá)標(biāo)所需的他汀類藥物劑量大多不需藥物的最大劑量」，「種族的基因多態(tài)性分布不同不支持采用西方人的試驗(yàn)結(jié)果直接指導(dǎo)東方人的實(shí)踐」。
隨后一段時(shí)間，包括胡大一、趙水平、葉平在內(nèi)的多位中國(guó)心血管領(lǐng)域?qū)W者開始紛紛在國(guó)內(nèi)平臺(tái)公開發(fā)表觀點(diǎn)，呼吁建立他汀類藥物的「中國(guó)劑量」。
中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長(zhǎng)趙水平教授曾公開發(fā)文表示：「對(duì)大劑量他汀的探索發(fā)現(xiàn)，即使 8 倍劑量所能帶來的血脂降幅增加也很有限，僅在心絞痛、心肌梗死等終點(diǎn)上略有差異，但總體死亡率與常規(guī)劑量相比無顯著差異，臨床經(jīng)濟(jì)成本上也不合算?！?/span>
一項(xiàng)由趙水平教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的研究 CHILLAS 結(jié)果顯示，在 1355 例中國(guó) ACS 患者中，阿托伐他汀強(qiáng)化劑量組和中等劑量組的心血管事件發(fā)生率也沒有顯著差異。
葉平教授則在評(píng)論美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)和 ACC/AHA 指南時(shí)認(rèn)為：「無論 ACC/AHA 指南或 NLA 建議，都基于西方人群的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定，缺少國(guó)人證據(jù)。我國(guó)人群的經(jīng)濟(jì)水平、生活方式和遺傳基因與西方人群不同，血脂異常譜和血脂異常水平也不完全形同?！?/span>「需汲取國(guó)際最新指南核心理念，結(jié)合國(guó)人特點(diǎn)，制定符合國(guó)情的血脂異常管理指南，探索適宜于中國(guó)人群的防治之路?！?/span>
在諸多努力下，2016 年 10 月，新版《中國(guó)成人血脂防治指南》公布，其中寫道：「臨床調(diào)脂達(dá)標(biāo)，首選他汀類調(diào)脂藥物。起始宜應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀治療，根據(jù)個(gè)體降膽固醇療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量，若膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)，與其他調(diào)脂藥物聯(lián)合使用?！?/span>
文件中特別強(qiáng)調(diào)：「阿托伐他汀 80mg 國(guó)人經(jīng)驗(yàn)不足，須謹(jǐn)慎使用。」這也是我國(guó)學(xué)界首次在指南性文件中對(duì)他汀類藥物劑量使用問題進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)范。
和指南同步公布的數(shù)據(jù)顯示，據(jù)測(cè)算，2012 年我國(guó)血脂異?；颊呒s 4.3 億人，冠心病死亡率以每 10 年 30％ 的增幅上升。
《中國(guó)成人血脂防治指南（2013 版）》
「實(shí)際上，我們第二版指南爭(zhēng)議的焦點(diǎn)就是劑量。雖然大劑量他汀的使用，在美國(guó)、歐洲學(xué)界也存在爭(zhēng)議，但國(guó)外指南的公布，加上藥企在市場(chǎng)上的推動(dòng)力，都給我們帶來了很大的影響?！购笠唤淌诨貞浾f。
「指南撰寫的時(shí)候，我和執(zhí)筆的趙水平教授，和做血脂方面研究的葉平教授，也都進(jìn)行過多次溝通。我們的態(tài)度非常明朗，一定要守住劑量的底線，這個(gè)沒有妥協(xié)的余地?！?/span>
新版中國(guó)指南公布 6 年后，如今的多項(xiàng)臨床調(diào)查研究顯示，我國(guó)臨床他汀的使用情況已經(jīng)趨于規(guī)范。
2020 年，趙冬等對(duì) 104516 例 ACS 住院患者進(jìn)行調(diào)查，在 40875 例收集了出院處方中他汀類藥物及劑量信息的患者中，93.5% 的超高?；颊叱鲈簳r(shí)接受他汀類藥物治療，其中 95.1% 的患者接受他汀單藥治療，91.1% 的患者接受中等強(qiáng)度治療。
「目前美國(guó)的指南依然推薦高強(qiáng)度他汀，歐洲指南則推薦的最大耐受劑量他汀，這些指南未來會(huì)不會(huì)改，我們現(xiàn)在也說不準(zhǔn)?！谷~平教授說，「但實(shí)際上，目前我們中國(guó)的問題，不是高強(qiáng)度他汀的問題，而是如何規(guī)范使用他汀、聯(lián)合非他汀類藥物降脂的問題?！?br>
一項(xiàng) 2014 年發(fā)表 Meta 分析比較了高劑量他?。? 倍于試驗(yàn)組他汀劑量）和小劑量他汀聯(lián)合依折麥布 10mg 對(duì)老年高血脂患者的降脂效果差異，結(jié)果顯示，后者降低 LDL-C 的效果要比前者更加明顯，同時(shí)，聯(lián)合依折麥布也很好的規(guī)避了大劑量他汀增加不良反應(yīng)的情況。
「現(xiàn)在的臨床上，98% 依然用的是單藥治療，很多醫(yī)生不管血脂達(dá)標(biāo)情況如何，還是單純只用他汀治療，因此血脂達(dá)標(biāo)率很低?！谷~平教授補(bǔ)充道。
「我們國(guó)家依然缺乏高質(zhì)量的研究?！购笠唤淌谡f，「現(xiàn)在的很多研究都是各做各的，沒有協(xié)作精神，很難做成一些高水平的研究。中國(guó)醫(yī)療要想在國(guó)際上有話語權(quán)，需要做出能夠改變指南的，改變治療方案的好的研究?！?/span>（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）
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