作者：iang
ACC/AHA新版膽固醇治療指南（以下簡稱：新指南）調(diào)強了他汀類藥物的強化治療。早期研究表明PCSK9抑制劑能顯著降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平。同時，MicroRNA沉默和基因修復技術有望成為治療血脂紊亂新策略。本文主要討論2013年血脂紊亂預防和治療進展。
新指南并未設定LDL-C和非HDL-C目標值，而是強調(diào)他汀類藥物的強化治療和生活方式的改善
新指南使用了新的公式進行動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）的風險評估。新公式是基于5項大型研究，綜合考慮了年齡、性別、種族、總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL-C）水平、收縮壓、合并糖尿病、吸煙和高血壓治療情況。Framingham公式考慮了卒中風險，缺少家族早發(fā)ASCVD史。
新指南并未設定LDL-C和非HDL-C目標值，取而代之的是強調(diào)他汀類藥物的強化治療和生活方式的改善來降低ASCVD風險。 ASCVD二級預防主要推薦高強度他汀治療，LDL-C降低≥50%；ASCVD高危患者的一級預防推薦中等至高強度他汀治療，LDL-C降低30%-50%；ASCVD低危至中?；颊叩囊患夘A防推薦低強度他汀治療，LDL-C降低<30%。新指南推薦的LDL-C目標值與舊指南存在差異，并且未涉及非酒精性脂肪肝和類風濕性關節(jié)炎等。
根據(jù)新指南，不耐受他汀治療或有家族性高膽固醇血癥的患者經(jīng)他汀治療后， LDL-C水平未能達標（ESC和歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會仍推薦采用LDL-C目標值作為他汀治療指南），需要進行其它治療。
他汀基礎上加用AMG145，聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布，均顯著增加ASCVD高?；颊?/strong>LDL-C和其他脂類達標率
LAPLACE-TIMI 57 II期研究中，高膽固醇血癥患者接受不同劑量人單抗AMG145（安進公司，藥品名Evolocumab）的治療后，再進行他汀+依折麥布或他汀治療單藥治療，之后每2周或4周接受AMG145治療，90%和97%的高?；颊週DL-C、apo-B和非HDL-C達標。通過LAPLACE-TIMI 57 II期研究表明，在他汀基礎上加用AMG145，聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布均顯著增加ASCVD高?；颊週DL-C和其他脂類達標率。
LAPLACE-TIMI 57另一項分析顯示，AMG145減少了32%的脂蛋白a水平（脂蛋白a是新發(fā)現(xiàn)的心血管危險因素）。同時，該II-III期試驗表明MG145治療家族性高膽固醇血癥純合子安全、耐受和有效。
PCSK抑制劑聯(lián)合他汀治療后，LDL-C控制理想
OSLER研究對1104名高膽固醇血癥患者進行了為期1年的隨訪，每4周注射一次Evolocumab長期安全有效、且耐受性良好。其III期試驗共納入25000名高膽固醇患者，受試者接受最大劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療后，LDL-C控制仍不理想。
與AMG145類似，患者接受PCSK抑制劑Alirocumab（賽諾菲公司）聯(lián)合他汀治療后，LDL-C降低達40%-72%。OSLER II–III期臨床研究表明，PCSK9抑制劑有望例入新型降脂藥。
另外， mipomersen（針對脂蛋白B mRNA從而減少LDL合成）和lomitapide（抑制極低密度脂蛋白合成）也有望批準。這些新藥將用于先天性或獲得性血脂紊亂的LDL-C水平控制，也會增加ASCVD高?；颊週DL達標比例，并且療效可能超越他汀的單獨使用。
MicroRNA沉默和基因修復技術有望成為治療血脂紊亂新策略
圖1. microRNA成熟和基因抑制過程：Micro-RNA前體從細胞核釋放入細胞漿，剪切后成熟的microRNA在Ardonaute蛋白2）蛋白協(xié)同作用下，通過mRNA剪切、翻譯抑制或去腺苷化指導RISC（RNA誘導沉默復合物）沉默目的mRNA。
2013年，血脂紊亂的新治療策略也在迅猛發(fā)展。特異micro-RNA ，miR-33可抑制多種介導細胞內(nèi)膽固醇攝入的基因。Lldr 基因敲除小鼠注射抗miR-33 ASO 反義寡核苷酸后， HDL-C水平和細胞內(nèi)膽固醇的外流增加，動脈粥樣硬化斑塊體積和巨噬細胞含量明顯減少。
相反， miR-33 ASO治療高脂飲食的Lldr-/-小鼠后， HDL-C水平不變，但動脈粥樣硬化斑塊顯著減少。研究表明，當LDL-C已得到有效控制后，miR-33 ASO可減少 ASCVD風險。
同樣地，基因修復可能開辟血脂紊亂和動脈粥樣硬化治療新領域。Apoe小鼠（LDL受體缺失易發(fā)生血脂紊亂和動脈粥樣硬化）接受Apoe基因修復治療后，血 LDL-C和甘油三酯水平降低了兩倍， 同時HDL-C/HDL-C比例下降。基因修復還可以阻止粥樣硬化病變發(fā)展、減少巨噬細胞和纖維聚集，不影響其他基因在膽固醇外流和炎癥的作用。
2013年，他汀類藥物仍是降脂治療第一選擇。單克隆抗體、miRNA ASO反義核苷酸治療、基因修復等已嶄露頭角，但是新技術的高成本可能將其引入臨床實踐的主要障礙。
信源地址：http://www.nature.com/nrcardio/journal/v11/n2/full/nrcardio.2013.209.html
丁香園 2014.2.14. 編輯： 沈亮
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