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自1998年第一個抗體藥物莫羅單抗-CD3上市，截至2017年6月，全球一共批準了63個抗體藥物，其中單抗57個，具有抗體功能的受體-FC融合蛋白為6個。針對腫瘤和自身免疫病的抗體藥物產(chǎn)品幾乎平分天下。【單抗藥物研發(fā)生產(chǎn)特點】單抗藥物研發(fā)的特點為：高投入，高價格，高利潤。單克隆抗體平均需要9 億美元的研發(fā)費用，研發(fā)周期長達10-15 年，但一旦上市能為廠家?guī)碡S厚回報。大規(guī)?？贵w生產(chǎn)成本大約為200 美元/克，售價高達5000 美元/克，生產(chǎn)成本只占售價1/25。【單抗藥物市場現(xiàn)狀】2016年，前十藥物的總銷售額均大于50億美元，而排名第十一位的鎮(zhèn)痛藥Lyrica樂瑞卡銷售額為49.66億美元，剛好小于50億美元。從下表中我們可以看到，無論從數(shù)量還是總銷售額上來考慮，生物藥占據(jù)主導(dǎo)地位，而其中單抗藥物更是占據(jù)了半壁江山。從2014年起，艾伯維公司的單抗藥物Humira修美樂便一直是年銷售額最高的藥物，2016年更是達到了160.78億美元，有預(yù)測2017年的銷售額第一名仍然是修美樂。2016全球暢銷藥TOP10序號商品名通用名廠家適應(yīng)癥2016年銷售額（億美元）1Humira阿達木單抗艾伯維自身免疫疾病160.782Harvoni復(fù)方（sofosbuvir ledipasvir）吉利德慢性丙肝90.813Enbrel依那西普安進/輝瑞自身免疫疾病88.744MabThera利妥昔單抗羅氏腫瘤、自身免疫疾病735Revlimid來那度胺新基多發(fā)性骨髓瘤69.746Remicade英夫利昔單抗強生/默沙東自身免疫疾病69.667Avastin貝伐珠單抗羅氏癌癥67.838Herceptin曲妥珠單抗羅氏HER2陽性乳腺癌67.829Prevnar肺炎球菌疫苗輝瑞肺炎57.1810Revlimid來那度胺新基(Celgene)多發(fā)性骨髓瘤69.74【中國單抗藥物發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢】相對于國際市場動輒數(shù)百億元的規(guī)模，國內(nèi)單抗市場無論是在研發(fā)水平、產(chǎn)品種類還是銷售規(guī)模等方面都遠遠不及發(fā)達國家。國內(nèi)單抗藥物主要涉及抗腫瘤、抗排異、自身免疫疾病等領(lǐng)域，還有部分領(lǐng)域藥物處在臨床階段，總體來說，國內(nèi)單抗藥物市場仍處在導(dǎo)入期。而放眼國內(nèi)市場，在國外多個單抗已過專利保護期、國內(nèi)單抗陸續(xù)進入地方醫(yī)保的利好刺激下，我國單抗藥物迎來了高速增長期。從2004年的5700萬元，躍升至2013年的42.57億元，10年間市場規(guī)模增長了將近75倍，年復(fù)合增長率為54%。據(jù)預(yù)測，到2025年，我國單抗的市場規(guī)模將超過300億元。我國的單抗藥物市場由進口單抗和國產(chǎn)單抗組成，起初，進口單抗憑借技術(shù)壟斷優(yōu)勢，占據(jù)絕對的優(yōu)勢地位。隨著我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷成長，國產(chǎn)單抗也開始嶄露頭角。目前國家藥監(jiān)局(CFDA)批準了22個單抗藥物，12個進口單抗藥物，10個國產(chǎn)單抗藥物。2002年，由武漢生物制品研究所開發(fā)的注射用鼠抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體獲CFDA批準上市，拉開了單抗藥物國產(chǎn)化的序幕。到2015年海正藥業(yè)的注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白獲CFDA批準上市，國產(chǎn)化單抗藥物達到10個，有人稱之為“國產(chǎn)單抗十兄弟”。國內(nèi)生產(chǎn)的單抗（包括抗體融合蛋白）藥物（截至2017年8月）序號商品名通用名類型靶點生產(chǎn)企業(yè)獲批時間適應(yīng)癥1注射用抗人T細胞CD3鼠單抗注射用抗人T細胞CD3鼠單抗鼠源CD3武漢生物制品研究所1999器官移植排異2恩博克抗人白細胞介素-8單克隆抗體乳膏鼠源IL-8東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè)有限公司2003-4銀屑病大連天維藥業(yè)股份有限公司2003-123益賽普注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白Fc融合蛋白TNF上海中信國健藥業(yè)股份有限公司2005類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱、銀屑病等4唯美生碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液嵌合核蛋白上海美恩生物技術(shù)有限公司2006肝癌5利卡汀碘[131I]美妥昔單抗注射液鼠源CD147成都華神生物技術(shù)有限公司2006原發(fā)性肝癌6強克注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白Fc融合蛋白TNF上海賽金生物醫(yī)藥2006強直性脊柱炎7泰欣生尼妥珠單抗注射液人源化EGFR百泰生物藥業(yè)有限公司2008鼻咽癌8健尼哌重組抗CD25人源化單克隆抗體注射液人源化CD25上海中信國健藥業(yè)股份有限公司2011移植性排斥9朗沐康柏西普眼用注射液Fc融合蛋白VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子成都康弘生物科技有限公司2014濕性年齡相關(guān)性黃斑變性10安佰諾注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子-抗體融合蛋白Fc融合蛋白TNF浙江海正藥業(yè)股份有限公司2015類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、銀屑病等免疫相關(guān)疾病有著“國產(chǎn)創(chuàng)新抗體藥排頭兵”之稱的康柏西普(商品名：郎沐)，在2017年又有新動向。由康弘藥業(yè)研發(fā)的郎沐是利用CHO細胞表達系統(tǒng)產(chǎn)生的重組融合蛋白，全人源化氨基酸序列，阻斷VEGF-A所有亞型和PlGF。2013年獲CFDA批準用于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)，其新增適應(yīng)癥“繼發(fā)于病理性近視（PM）的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）引起的視力下降”于2017年5月獲CFDA批準，據(jù)估算，適應(yīng)癥的擴展將為郎沐新增約160萬名患者。另外，郎沐下一輪擴展適應(yīng)癥“視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)、糖尿病黃斑水腫(DME)”正處于臨床III期。縱觀近5年上市的國產(chǎn)單抗藥物，大都屬于生物類似藥。比如，上海中信國健藥業(yè)的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于達利珠單抗類似物(Daclizumab biosimilar)，賽金生物和海正藥業(yè)的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白都屬于依那西普類似物(Enbrel biosimilar)，也就是說真正意義的國產(chǎn)創(chuàng)新單抗藥物還是相對匱乏的。【中國單抗藥物研發(fā)】雖然中國本土單抗藥物起步較晚，但中國生物藥的研發(fā)者們顯然盯上了單抗這片熱土。據(jù)統(tǒng)計，截止到2017年5月，從發(fā)現(xiàn)到上市階段，美國共有1213個抗體藥物，中國共有384個抗體藥物，加拿大、韓國和歐盟則緊隨其后。由此來看，美國依然是抗體藥物的研發(fā)主力，中國在抗體藥物的研發(fā)大軍中已處于第二的位置。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面臨轉(zhuǎn)型的今天，中國持續(xù)加大單抗藥物的研發(fā)力度，就有可能在單抗這一細分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車。中國已是擁有生物類似藥(Biosimilar)研發(fā)數(shù)量最多的國家，達到297個。反映出行業(yè)對于中國生物類似藥發(fā)展的強烈預(yù)期。國內(nèi)生產(chǎn)的單抗（包括抗體融合蛋白）公司（截至2017年8月）公司項目臨床試驗上海賽倫生物/ 解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所重組全人源抗EGFR單克隆抗體注射液-安美木單抗安美木單抗治療晚期實體瘤患者Ia期臨床試驗，主要目的：研究安美木單抗在晚期實體瘤患者中單劑量遞增給藥，以及多次連續(xù)給藥安全性和藥代動力學(xué)特點，確定DLT及MTD，為后期臨床研究推薦合理的給藥方案山東博安生物重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液- LY01008比較LY01008及貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)、免疫原性及安全性試驗，適應(yīng)癥為非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌，I期上海恒瑞/江蘇恒瑞貝伐珠單抗注射液-BP102注射液隨機、雙盲、單劑量、平行比較BP102注射液與安維汀藥代動力學(xué)和安全性的相似性的I期臨床研究，適應(yīng)癥為：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌羅氏制藥托珠單抗托珠單抗單用或聯(lián)合甲氨蝶呤與甲氨蝶呤單藥相比在中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中有效性和安全性研究-III期嘉和生物GB222隨機雙盲平行對照評價GB222與貝伐珠單抗在健康志愿者中單次給藥的PK相似性的比較試驗，I期羅氏制藥輸注用Trastuzumab  emtansine濃縮凍干粉TRASTUZUMAB EMTANSINE在中國既往接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療的癌患者中的藥代動力學(xué)和安全性I期研究海正藥業(yè)注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體乳腺癌受試者單次靜注重組抗HER2人源化單抗與赫賽汀的隨機、雙盲、多中心、平行對照的藥代和安全性的相似性試驗-I期南京優(yōu)科生物/嘉和生物重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液- GB241比較重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液與利妥昔單抗在CD20陽性淋巴瘤患者中的PK、PD和安全性的臨床研究-I期科倫藥業(yè)重組抗表皮生長因子受體(EGFR)人鼠嵌合單克隆抗體注射液抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的單中心、開放的安全性和藥動學(xué)Ⅰ期臨床研究上海復(fù)宏漢霖HLX03注射液評價HLX03和修美樂藥代動力學(xué)特征、安全性等相似性-I期諾華注射用IGE025,150mg一項在中國難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹患者中評價IGE025有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究信達生物重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液- IBI305比較IBI305和貝伐珠單抗的藥代動力學(xué)特征、安全性、耐受性和免疫原性的隨機、雙盲、平行對照的單劑量I期臨床研究百奧泰生物BAT1406注射液BAT1406注射液與阿達木單抗歐洲產(chǎn)品、美國產(chǎn)品在中國健康受試者中的藥代動力學(xué)和安全性比對研究；一項多中心、隨機、雙盲、阿達木單抗平行對照的III期臨床試驗評價BAT1406注射液治療強直性脊柱炎的療效和安全性。信達生物重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液比較IBI301與利妥昔單抗在CD20 B細胞淋巴瘤受試者中的藥代動力學(xué)及安全性的多中心、隨機、雙盲、平行對照臨床研究信達生物重組人抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體注射液中國健康受試者中比較IBI303與阿達木單次皮下注射給藥的生物等效性和安全性的臨床研究；重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液IBI301聯(lián)合CHOP方案（I-CHOP)與利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案（R-CHOP）比較的III期臨床研究上海復(fù)宏漢霖注射用曲妥珠單抗比較曲HLX02與赫賽汀治療既往未經(jīng)治療的HER2-過度表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效、安全性和免疫原性的III期臨床試驗東曜藥業(yè)TAB008單抗注射液TAB008單抗注射液和安維汀注射液的PK和安全性的I期研究（登記號：CTR20160522）海正藥業(yè)/ 北京天廣實生物重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液評價海正抗CD20單克隆抗體聯(lián)合CHOP在彌漫性大B細胞淋巴瘤初治患者中有效性和安全性Ⅱ期臨床研究（登記號：CTR20160466）；海正重組人-鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液治療復(fù)發(fā)惰性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的I/Ⅱ期臨床試驗百奧泰生物BAT1706注射液BAT1706注射液與貝伐珠單抗（歐洲產(chǎn)品）藥代動力學(xué)的比對研究神州細胞工程SCT400注射液隨機、受試者設(shè)盲、多中心、陽性對照比較S-CHOP與R-CHOP在初治的CD20陽性的DLBCL患者中的有效性和安全性的III期臨床試驗（登記號：CTR20160368）羅氏制藥帕妥珠單抗比較帕妥珠單抗與安慰劑分別與赫賽汀 多西他賽聯(lián)用在一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性的Ⅲ期研究安進帕尼單抗注射液復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移野生KRAS結(jié)直腸癌受試者中評價帕尼單抗與最佳支持治療相比的存活益處的一項3期多中心隨機開放性試驗，已完成Takeda  Pharma A/S /BSP Pharmaceuticals維布妥昔單抗在中國復(fù)發(fā)性/難治性CD30陽性HL或sALCL患者中開展的維布妥昔單抗 II期、單臂、開放性研究，招募中煙臺榮昌生物注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑-RC48-ADCRC48-ADC治療HER2陽性晚期惡性實體腫瘤的Ⅰ期臨床研究（CTR20150876）百泰生物尼妥珠單抗尼妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療IVB期、復(fù)發(fā)或持續(xù)性宮頸鱗癌的多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究（CTR20150790）雅培阿達木單抗評價阿達木單抗在中國中重度克羅恩病患者的安全有效性（CTR20150507）上海?？怪嗅t(yī)藥碘[131I]愛克妥昔單抗注射液-碘[131I]愛克妥昔單抗治療晚期惡性實體瘤的Ⅰ期臨床研究江蘇太平洋美諾克生物/美妥珠(HcHAb18)單抗注射液考察美妥珠（HcHAb18）單抗注射液安全性、耐受性和藥代動力學(xué)的單中心、開放、劑量遞增的Ia期臨床研究先聲藥業(yè)/ 山東先聲麥得津生物注射用人源化抗VEGF單克隆抗體-賽伐珠單抗賽伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ib期臨床試驗(CTR20150315)【全球單克隆抗體專利分析】21世紀以來，以重組多克隆抗體庫為基礎(chǔ)的病原特異性人重組多克隆抗體在傳染病等疾病治療的研究中得到應(yīng)用，且已證實在病毒毒株變異時仍能較好地保持治療活性。此外，由于重組多克隆抗體還具有抗高突變靶標等優(yōu)點，因此被視為治療惡性腫瘤等難治疾病的潛在希望，而目前利用全長多克隆抗體庫(PCALs)獲得的多樣性重組抗體被應(yīng)用于癌癥治療。通過對全球單克隆抗體專利的年度分布情況的分析，我們發(fā)現(xiàn)2008—2011年全球單克隆抗體專利公開量增長非常平緩，在2011年之后，專利公開量略有下滑。隨著重組多克隆抗體庫技術(shù)的發(fā)展和重組多克隆抗體庫在疾病治療研究中的深入，抗體藥物的相關(guān)專利申請可能會在未來數(shù)年內(nèi)形成一個新的高潮。全球單克隆抗體專利的年度分布（公開年）注：專利公開存在滯后現(xiàn)象，近2年數(shù)據(jù)僅供參考從單克隆抗體專利的發(fā)明人所在地區(qū)分布來看，美國位居第一，依次是日本、中國（近年來，我國的數(shù)量正不斷攀升）、德國和韓國。美國是目前單克隆抗體專利申請的主要國家，也是抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要力量。目前市場上絕大部分的抗體藥物均由美國的制藥公司研發(fā)生產(chǎn)。此外，從單克隆抗體專利保護區(qū)域來看，專利布局量排名前幾位的國家分別為美國、日本和中國，可見，這三個國家的市場廣闊并具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?div 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