巴胺能受體對由左旋多巴轉(zhuǎn)變成的多巴胺的反應(yīng)可能發(fā)；在帕金森病常用藥物中，除了左旋多巴，研究人員還針；小常識：；有研究顯示，左旋多巴大量存在于蠶豆、貓豆中；由左旋多巴的副作用引發(fā)的爭論；帕金森病是一種慢性進行性疾病，用左旋多巴治療只能；一、氧化應(yīng)激學(xué)說；關(guān)于帕金森病發(fā)病機制的研究，近年來取得了重要進展；帕金森病“氧化應(yīng)激學(xué)說”的最初理論根據(jù)即是多巴胺；二、左旋
12345678>>14巴胺能受體對由左旋多巴轉(zhuǎn)變成的多巴胺的反應(yīng)可能發(fā)生改變，包括脫敏感作用、去極化阻斷、異常代謝產(chǎn)物的競爭性抑制或受體數(shù)目減少；左旋多巴在腸道的吸收以及被運輸至腦均可能受到影響。
在帕金森病常用藥物中，除了左旋多巴，研究人員還針對改善左旋多巴產(chǎn)生的副作用而研制出了多巴胺激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚-氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等藥物，與左旋多巴配合服用，目的都是為了盡量推遲或減少左旋多巴的使用劑量，延長使用時間，緩解由左旋多巴所產(chǎn)生的癥狀波動、異動癥及不良反應(yīng)。然而，這幾種藥物的應(yīng)用在改善左旋多巴的副作用的同時，卻又對病人造成了新的不良反應(yīng)。
小常識：
有研究顯示，左旋多巴大量存在于蠶豆、貓豆中。整個蠶豆植物都含有左旋多巴，包括葉、根莖、豆莢，以及未成熟的蠶豆仔；貓豆又名狗爪豆，是豆科黎豆屬植物龍爪黎豆的種子，其主要有效成分也是左旋多巴。以上研究也說明這類富含左旋多巴的豆子可能至少在過去的很多世紀(jì)里都是治療帕金森病的民間藥物。
由左旋多巴的副作用引發(fā)的爭論
帕金森病是一種慢性進行性疾病，用左旋多巴治療只能控制癥狀而不能治愈，且不能停止或改變疾病的發(fā)展，其日益突出的失效現(xiàn)象和不
良反應(yīng)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，人們不得不重新審視左旋多巴替代療法，使得其治療地位存在爭議和挑戰(zhàn)。
一、氧化應(yīng)激學(xué)說
關(guān)于帕金森病發(fā)病機制的研究，近年來取得了重要進展，有人提出了腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的“氧化應(yīng)激學(xué)說”，即氧化應(yīng)激水平的升高及細(xì)胞的氧化損傷最終導(dǎo)致了帕金森病患者黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進行性變性死亡。由于左旋多巴的自身氧化作用可產(chǎn)生細(xì)胞毒性自由基（如過氧化物、醌類甚至兒茶酚胺能的神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺），故理論上它可以破壞尚未受損的黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元以及加速帕金森綜合征的發(fā)展。然而沒有找到支持這種機制的證據(jù)。
帕金森病“氧化應(yīng)激學(xué)說”的最初理論根據(jù)即是多巴胺的體內(nèi)代謝過程。外源性左旋多巴及其產(chǎn)物多巴胺易于通過自身氧化或酶促氧化產(chǎn)生自由基和其他活性氧類（reactive oxygen species,ROS），在帕金森業(yè)已存在的氧化應(yīng)激條件下，這種特性使人們推想，左旋多巴治療可能會進一步加重神經(jīng)系統(tǒng)的氧負(fù)荷，對殘存多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用，從而加速帕金森病的進行性過程。
二、左旋多巴毒性作用學(xué)說
1990年，美國專家Michel和Hefti發(fā)表了一篇題為《左旋多巴對神經(jīng)細(xì)胞的作用體外研究》的論文，在帕金森病治療領(lǐng)域掀起波瀾，似對應(yīng)用了幾十年左旋多巴治療帕金森病的“金標(biāo)準(zhǔn)”提出了質(zhì)疑。他們對幼鼠中腦細(xì)胞進行體外細(xì)胞培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，高濃度多巴胺會減少培養(yǎng)基中的多巴胺神經(jīng)元數(shù)量。相關(guān)報告也指出，當(dāng)左旋多巴的濃度高于50
μM時，會對體外培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元和其他一些細(xì)胞產(chǎn)生毒性。
但是上述體外研究的培養(yǎng)基中不含有膠質(zhì)細(xì)胞，而膠質(zhì)細(xì)胞有營養(yǎng)和支持神經(jīng)細(xì)胞的作用。Mena小組證實，在有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基中，膠質(zhì)細(xì)胞能保護中腦的多巴胺能神經(jīng)元不受左旋多巴毒性傷害。研究更進一步證實，膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性物質(zhì)也有相同的保護作用。
根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)的實驗結(jié)果得出的結(jié)論并不能反映完整的動物實驗情況，因為：(1)在培養(yǎng)的條件下，神經(jīng)元呈分散狀態(tài)，比活體內(nèi)密集組織更多地暴露于左旋多巴；(2)培養(yǎng)細(xì)胞缺乏自然條件下的充分防御機制，如清除自由基的酶系、神經(jīng)生長因子及其他細(xì)胞防御系統(tǒng)；(3)培養(yǎng)細(xì)胞液中的左旋多巴濃度，遠遠大于實驗動物或患者全身給藥所達到的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度。
動物實驗證實，雖然高濃度左旋多巴可能對培養(yǎng)的無膠質(zhì)細(xì)胞保護的多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，但尚未證明長期使用左旋多巴會對健康的、未受損傷的動物或人類的多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。
在大量研究中僅有2項報道稱：左旋多巴可能加重已經(jīng)受6-ＯＨＤＡ損害的嚙齒動物體內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元的變性；1項研究表示有細(xì)胞數(shù)減少，但重復(fù)實驗無法驗證。
三、左旋多巴具有神經(jīng)保護作用學(xué)說
最近，Murer研究小組檢測了左旋多巴口服治療對中等或重度6-OHDA導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體損傷小鼠模型多巴胺神經(jīng)元的影響。結(jié)果證明，經(jīng)6個月左旋多巴治療，對帕金森病模型小鼠體內(nèi)剩余的多巴胺神經(jīng)元沒有毒性，而長期服用左旋多巴可促進小鼠紋狀體內(nèi)部分損害神經(jīng)元的
修復(fù)。Datla研究小組也報道了相似的結(jié)果，并指出經(jīng)過12周左旋多巴治療，多巴胺神經(jīng)元明顯修復(fù)，細(xì)胞數(shù)沒有減少。
臨床研究的證據(jù)表明，左旋多巴沒有毒性，不會導(dǎo)致黑質(zhì)細(xì)胞死亡；非帕金森病患者（由于誤診）長期服用左旋多巴并沒有出現(xiàn)帕金森病癥狀，在PET掃描時并沒有顯示熒光多巴水平改變；對這類病人尸解亦未發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元損傷的證據(jù)；帕金森病病人在未使用左旋多巴時的死亡率是同齡人的3倍，而使用后該數(shù)字下降了一半。
近期由美國二十多個中心參加的長達4年的多中心隨機、雙盲臨床試驗研究（ELL DOPA）發(fā)現(xiàn)，361例臨床確診的早期（發(fā)病在2年內(nèi)，尚未使用抗帕金森病藥物治療)帕金森病人使用高劑量左旋多巴，不但沒有加速疾病進展，反而有保護作用。本研究結(jié)果證明，服用左旋多巴制劑是安全的，并且可能有神經(jīng)保護作用。
通過對這些研究的比較發(fā)現(xiàn)，體外研究和體內(nèi)研究由于左旋多巴濃度、細(xì)胞密度、膠質(zhì)細(xì)胞和抗氧化劑等條件存在顯著差異，而導(dǎo)致了截然相反的結(jié)果。大量的動物實驗和臨床研究并未發(fā)現(xiàn)左旋多巴的毒性作用，相反卻發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)保護作用。
四、運動波動學(xué)說
那么，為什么用左旋多巴的患者會隨著用藥時間的加長而加重呢？ 又有人給出了這樣的解釋。認(rèn)為運動波動的機理是多因素綜合所致，其中左旋多巴的血漿藥物濃度的半衰期短是運動波動的主要原因。左旋多巴的生物利用度是依賴其藥代動力學(xué)，即使應(yīng)用了多巴脫羧酶抑制劑（DDCI)，左旋多巴的半衰期仍然只有1～1.5個小時。但是在PD
的早期，殘存的黑質(zhì)紋狀體末梢足以緩沖（通過重吸收）左旋多巴的血漿濃度波動，因此在“蜜月期”（3-5年）內(nèi)可以很好地控制癥狀。隨著神經(jīng)元不斷變性，其緩沖能力逐漸消失，左旋多巴短的半衰期就通過多巴胺受體過度高或低的激活反映出來，表現(xiàn)為運動波動癥狀。胃的排空延遲導(dǎo)致口服左旋多巴吸收延遲，動物和人體試驗表明任何導(dǎo)致胃排空速度減慢的因素都會延緩左旋多巴入血，從而進入腦內(nèi)也隨之減慢，食物蛋白與中性氨基酸競爭通過胃腸道和血腦屏障轉(zhuǎn)運載體是運動波動的另一原因。
因此，運動波動的癥狀主要與左旋多巴短的半衰期相關(guān)，而非左旋多巴的毒性所致，根本原因在于疾病的進展，腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元不斷變性死亡導(dǎo)致其緩沖能力下降。
研究者據(jù)此研究結(jié)論進一步提出了“持續(xù)多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation,CDS )”概念，即用多巴胺能藥物對紋狀體進行持續(xù)的（非脈沖的或者非間隙性的）刺激推遲或者阻止與左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥的發(fā)生，進一步延長左旋多巴的療效，目前至少有三種藥物是圍繞左旋多巴的代謝來進行的，將來應(yīng)該根據(jù)不同的個體、不同藥物、不同劑量制訂出更加有效而且經(jīng)濟的個體化治療方案。
服用左旋多巴為什么會導(dǎo)致神經(jīng)元繼續(xù)死亡和使人致殘呢？以上的學(xué)說僅停留在了有毒無毒和如何減少副作用或延長使用左旋多巴時間上，而沒有針對為什么長期服用左旋多巴會出現(xiàn)如此嚴(yán)重的副作用這個問題得出一個科學(xué)、明確的結(jié)論，似乎人們十分不情愿接受“越治越嚴(yán)重”這樣的一個事實，或者不愿相信這種現(xiàn)象與服用左旋多巴有關(guān)，
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