創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血(traumatic subarachnoidhemorrhage，tSAH)是顱腦損傷患者死亡和病殘的主要原因之一。隨著臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，尼莫地平治療tSAH患者的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷增加[科克倫(Cochran)2009]，243位神經(jīng)外科專家經(jīng)過認(rèn)真討論達(dá)成專家共識，旨在客觀反映尼莫地平治療tSAH患者的最新科學(xué)結(jié)論，使我國神經(jīng)外科醫(yī)師對尼莫地平治療tSAH有更全面的認(rèn)識。
1、tSAH發(fā)生率和病理機(jī)制
各種原因?qū)е碌耐鈧燥B內(nèi)出血，使血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，稱為tSAH。依據(jù)CT掃描檢查，tSAH的發(fā)生率在顱腦損傷患者中高達(dá)33％一60％，尤其發(fā)生在中度和重度顱腦損傷患者。tSAH主要是由腦損傷造成腦表面血管出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔所致，出血多集聚于腦池內(nèi)，有時(shí)可彌漫全腦腦溝內(nèi)，臨床上常見的外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血部位以側(cè)裂池、鞍上池、腳間池及四疊體池等較為多見。
無論是動脈瘤破裂還是外傷導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血，流入蛛網(wǎng)膜下腔的血液及其降解產(chǎn)物均可導(dǎo)致腦血管痙攣，從而造成腦組織缺血缺氧，最終出現(xiàn)神經(jīng)功能損害等不良預(yù)后。據(jù)報(bào)道，顱腦損傷患者中經(jīng)血管造影證實(shí)的血管痙攣發(fā)生率在2％一41％之間，而經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查的發(fā)生率則高達(dá)60％。tSAH后發(fā)生血管痙攣的時(shí)間比動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)更早，且可持續(xù)10—12d。SAH引起腦血管痙攣的原因有很多，例如凝血塊及其降解產(chǎn)物等的刺激等，但最終均可導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，鈣內(nèi)流增加，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而導(dǎo)致血管平滑肌收縮。鈣超載是目前公認(rèn)的血管痙攣發(fā)生過程中最重要的環(huán)節(jié)之一。此外，由于外傷導(dǎo)致的腦組織缺血缺氧也會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞鈣超載，而鈣超載是造成遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要原因及最后通路。因此，應(yīng)用鈣拮抗劑來降低血管痙攣及其所致的缺血性神經(jīng)功能障礙一直是國際研究熱點(diǎn)。
2、tSAH 藥物治療現(xiàn)狀
2007年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心的薈萃分析顯示，尼莫地平顯著減少aSAH后繼發(fā)缺血癥狀，使腦血管痙攣所致死亡和致殘的相對危險(xiǎn)度均明顯下降。美國心臟協(xié)會(AHA)]、加拿大等多個(gè)國家和地區(qū)的aSAH診療指南中也極力推薦尼莫地平為防治腦血管痙攣(CVS)的首選藥物。另一方面，目前fI缶床顱腦損傷治療藥物非常有限。2008年《中國顱腦創(chuàng)傷腦保護(hù)藥物指南》中，ATP、輔酶A、維生素B6和維生素C由于經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明無毒副作用，價(jià)格低廉且藥理作用明確而作為臨床推薦使用，但并未獲得I級臨床循證醫(yī)學(xué)有效性證據(jù)的支持。尼莫地平作為臨床廣泛使用的神經(jīng)保護(hù)及擴(kuò)張腦血管藥物，在顱腦損傷／tSAH中的應(yīng)用一直受到國際研究者的關(guān)注，但因四期臨床研究[顱腦損傷試驗(yàn)(head injury trim，HIT)Ⅳ]發(fā)現(xiàn)尼莫地平無效而引起極大爭議。2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表權(quán)威綜述，發(fā)現(xiàn)四期研究的方法學(xué)存在重大缺陷，因此回顧以往研究及關(guān)注新循證就顯得至關(guān)重要，以便為臨床治療tSAH患者提供有價(jià)值的參考意見。
3、尼莫地平治療tSAH患者的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
歐洲和國際多中心曾對鈣離子拮抗劑一尼莫地平治療顱腦損傷和tSAH的有效性和安全性進(jìn)行了為期12年、共四期前瞻性隨機(jī)雙盲臨床對照研究，統(tǒng)稱為HIT研究。
3．1 HIT I研究
在英國和芬蘭的6個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，探索尼莫地平是否能夠減少顱腦損傷后不良預(yù)后的發(fā)生率。
方法：研究對象為年齡16～70歲且顱腦損傷24 h內(nèi)的351例患者。176例患者接受尼莫地平靜脈滴注治療，另外175例患者接受安慰劑治療。
結(jié)果：6個(gè)月隨訪尼莫地平組患者預(yù)后良好的比例為53％，安慰劑組為49％，但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)論：尼莫地平對重型顱腦損傷患者的預(yù)后并沒有表現(xiàn)出明顯作用，但HIT I研究提示尼莫地平對這些患者有一定效果，需要更大樣本的進(jìn)一步研究。
3．2 HIT Ⅱ研究
在歐洲13個(gè)國家的21個(gè)中心進(jìn)行，探索尼莫地平是否提高重型顱腦損傷后6個(gè)月的患者預(yù)后良好率。
方法：研究對象為年齡16—70歲且顱腦損傷24 h內(nèi)的852例患者，其中423例接受尼莫地平靜脈滴注治療，另外429例接受安慰劑治療。
結(jié)果：6個(gè)月隨訪尼莫地平組患者預(yù)后良好率為60．5％，安慰劑組為59．4％，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是研究發(fā)現(xiàn)CT掃描顯示tSAH的患者中，尼莫地平組預(yù)后不良率為44％，而安慰劑組為6l％(P<>
結(jié)論：尼莫地平對于顱腦創(chuàng)傷患者無效，但對于tSAH患者有效，應(yīng)該開展尼莫地平治療tSAH患者的前瞻性循證醫(yī)學(xué)研究。
3．3 HIT Ⅲ研究。
在德國21個(gè)中心進(jìn)行，探索tSAH患者接受尼莫地平治療是否能降低tSAH不良預(yù)后的發(fā)生率。
方法：CT掃描中顯示tSAH的123例患者被納入研究。入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡16—70歲，并于顱腦損傷后12 h內(nèi)進(jìn)入研究?；颊唠S機(jī)分配接受尼莫地平或安慰劑治療。
結(jié)果：6個(gè)月隨訪尼莫地平治療組預(yù)后不良發(fā)生率顯著低于安慰劑組(25％：46％，P=0．02)。改良Hijdra積分法和Fisher分級法均發(fā)現(xiàn)尼莫地平療效與tSAH出血量有關(guān)。中等出血量的tSAH患者中，尼莫地平治療組的不良預(yù)后率顯著低干安慰劑組(61％：24％，P<><>
結(jié)論：該研究證實(shí)了尼莫地平能顯著改善tSAH患者的預(yù)后，降低病死率和病殘率，而且不增加顱內(nèi)壓。
3．4 HIT IV研究。
在13個(gè)國家35家醫(yī)院的592例tSAH患者開展前瞻性多中心臨床研究。結(jié)果：尼莫地平治療組的死殘率與安慰劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：尼莫地平未能改善tSAH患者的預(yù)后。
最近國際上對HIT IV研究重新進(jìn)行了綜述和分析。2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表的對鈣拮抗劑治療顱腦損傷系統(tǒng)性綜述中，對HIT研究的質(zhì)量進(jìn)行評估，結(jié)果表明HIT II～Ⅲ研究均無偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而對HIT IV研究提出質(zhì)疑，認(rèn)為其隱蔽分組(allocation concealment)可能不夠完善。而2006年《神經(jīng)病學(xué)》發(fā)表的尼莫地平治療tSAH的系統(tǒng)性綜述也對HIT研究方法進(jìn)行了評估。根據(jù)Jadadscale評分，HIT IV研究只有2分，在所有4項(xiàng)HIT研究中質(zhì)量評分最低。通過客觀回顧和分析提示：HIT IV研究的質(zhì)量可能的確存在一些問題。
3．5 科克倫循證醫(yī)學(xué)中心提供證據(jù)
2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表《鈣拮抗劑與急性顱腦損傷》的系統(tǒng)性綜述，納入6項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，共包括1862名受試者。對尼莫地平4項(xiàng)HIT研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在tSAH亞組患者中尼莫地平組死亡率顯著降低(26．9％：38．9％，OR 0．59，95％ CI 0．37～0．94)，總死亡率和重度病殘率也顯著降低(48．2％：57．9％，OR0．67，95％ CI 0．46～0．98)。說明尼莫地平能夠改善tSAH患者的預(yù)后。全球最具權(quán)威性的科克倫循證醫(yī)學(xué)中心的這項(xiàng)系統(tǒng)性綜述結(jié)果，為尼莫地平治療tSAH提供了全面、客觀的支持證據(jù)，它薈萃分析了所有4項(xiàng)HIT研究的數(shù)據(jù)，主要目的是為了得到比單一研究更為準(zhǔn)確可信的結(jié)論，排除單一研究結(jié)果造成的偏倚。相對于HIT IV研究的局限性、公開數(shù)據(jù)有限、研究質(zhì)量不確定，科克倫循證醫(yī)學(xué)中心的薈萃分析結(jié)果更為全面和客觀，更能為臨床實(shí)踐提供有價(jià)值的指導(dǎo)。
4、尼莫地平治療tSAH患者的安全性
4．1 顱內(nèi)壓
顱內(nèi)壓升高是導(dǎo)致顱腦損傷患者死亡的重要原因之一。HITⅢ研究表明，與安慰劑相比尼莫地平并不增加tSAH患者顱內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)一。2009年發(fā)表的另一項(xiàng)小規(guī)模研究也表明，尼莫地平對重度顱腦損傷患者的顱內(nèi)壓無不良影響。
4．2 再出血
尼莫地平選擇性擴(kuò)張痙攣的血管，故可降低血管內(nèi)壓力，從而通過減小血管跨壁壓梯度來降低出血風(fēng)險(xiǎn)；而且，尼莫地平只能阻斷功能良好的血管平滑肌細(xì)胞鈣超載，故不會擴(kuò)張血管出血口的平滑肌細(xì)胞。因此不增加出血口口徑。所以，從機(jī)制上來說尼莫地平不增加再出血風(fēng)險(xiǎn)。2007年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心對尼莫地平治療aSAH的系統(tǒng)性綜述表明，尼莫地平不增加再出血的發(fā)生率。
4．3 低血壓
2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心系統(tǒng)性綜述顯示，尼莫地平組低血壓的發(fā)生率有所增加(12．0％：7．4％，OR 1．74，95％ CI為1．20—2．52)。臨床醫(yī)師在使用尼莫地平時(shí)，要防治可能產(chǎn)生的低血壓。
5、專家建議
尼莫地平對于無tSAH的顱腦創(chuàng)傷患者無效，但能降低tSAH患者的死殘率、減少外傷性腦梗死和癲癇的發(fā)生，且安全性良好，不會增加顱內(nèi)壓和再出血的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)該防治可能出現(xiàn)的低血壓。
6、說明
(1)尼莫地平能否改善顱腦外傷患者的生存質(zhì)量正在成為國際關(guān)注的熱點(diǎn)，例如，尼莫地平能否改善顱腦損傷后患者的認(rèn)知功能以提高生活質(zhì)量，期待更多的臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
(2)本共識旨在客觀介紹國際最新學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，屬于神經(jīng)外科專家學(xué)術(shù)性共識意見，僅供我國神經(jīng)外科醫(yī)師臨床參考指導(dǎo)，不屬于行業(yè)強(qiáng)制性文件。
(3)隨著將來循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，本共識的內(nèi)容也將進(jìn)行相應(yīng)更新和補(bǔ)充修改。
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