作者：奚卉 譯，杜昕 校（首都醫(yī)科大學附屬安貞醫(yī)院心內(nèi)科）
來源：本文原載于英國醫(yī)學雜志中文版
心臟的遺傳病包括原發(fā)的心電活動、心肌和心臟結(jié)構(gòu)的異常，還包括心臟血管的異常。不同類型的遺傳性心臟病的臨床表現(xiàn)、診斷以及治療方案相差甚遠。本文針對遺傳性心肌病進行論述。根據(jù)文獻報道，約390人中有1人患遺傳性心肌病(表1)1，但鑒于無癥狀患者難以被診斷2,3,4，因此，各種遺傳性心臟病確切的患病率很難確定。
心肌病患者可因惡性室性心律失常猝死5。隨著年齡增長，心肌病患者容易進展為心力衰竭2，6。為防止猝死和心力衰竭，早期診斷、對各種危險因素進行干預(yù)十分重要。隨著心臟病學臨床檢查手段的提高2,6,7，尤其是基因測試2，3，8，近年來遺傳性心肌病的診斷有了長足進步。本文對心肌病的診斷與治療進行了回顧，并探討了有家族史的人群進行基因檢測的價值，以供非?？漆t(yī)師參考。文中證據(jù)來源于大中樣本的隊列研究，其他學術(shù)團體也是根據(jù)這些證據(jù)做出專家共識的。
全科醫(yī)生會遇到哪些遺傳性心肌??？
根據(jù)全球性數(shù)據(jù)(表1)，平均7380例在英國社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)就診患者中，約有15例患肥厚型心肌病 —— 一種最常見的心肌病。其他不常見的心肌病多集中在有家族史的人群中1。
肥厚型心肌病指無法解釋的心臟肥厚，表現(xiàn)為室間隔受累的非對稱性肥厚型心肌病較常見6。致心律失常性右室心肌病可造成心肌被纖維-脂肪組織代替，病變主要表現(xiàn)在右室，但有時左室也會受累。心臟電生理的變化，包括心律失常，常發(fā)生于結(jié)構(gòu)及功能的改變之前2。擴張型心肌病以心腔擴大、左室或雙室收縮功能受損為特征。約1/4的擴張性心肌病患者有遺傳因素9。致心律失常性右室心肌病和肥厚型心肌病終末期時難以與擴張型心肌病相鑒別，因為此時三者都表現(xiàn)為左室收縮功能受損。此外，不同的心肌病特征性表現(xiàn)可以在個別家系中同時出現(xiàn)，如本文所舉的這個病例。
家庭醫(yī)生應(yīng)扮演何種角色？
有癥狀患者
患者可能向醫(yī)生描述心肌缺血、心律失?；蛐牧λソ邔?dǎo)致的癥狀，諸如胸痛、暈厥、呼吸困難、心悸或卒中。但是一項在健康兒童中進行篩查預(yù)防心臟猝死的預(yù)試驗結(jié)果表明，單純病史及體格檢查對心臟猝死預(yù)測的效果差，盡管采集家族史依然很重要10。對于任何有癥狀的患者，都應(yīng)該進行心電圖和心臟影像學檢查。提示性的癥狀(框圖1)包括年輕人出現(xiàn)心悸、勞力性呼吸困難伴暈厥或抽搐。
明確診斷后，患者出現(xiàn)病情惡化時通常首先聯(lián)系家庭醫(yī)生。隨著患者年齡增長，心肌病將進行性加重4，11，12。出現(xiàn)心力衰竭癥狀加重、心肌缺血體征或者首次出現(xiàn)暈厥時，都亟需專家對病情再評價。
發(fā)現(xiàn)無癥狀的病例
提示心肌病存在的心電圖異常往往是偶然發(fā)現(xiàn)的，如在術(shù)前風險評估時、常規(guī)體檢時或參加人群篩檢項目(在有些國家)時10。在發(fā)現(xiàn)心肌病家族史或家里有人猝死時，患者可能直接尋求治療建議，家庭醫(yī)生也可以經(jīng)過詳細地詢問病史，發(fā)現(xiàn)有心肌病家族史的患者。英國PHG基金組織(the PHG Foundation UK working group)和此方面的國際共識都建議，患病個體的直系親屬都應(yīng)由專家進行心臟和(或)基因方面的評價1，6。因為受累的家庭成員常聚集出現(xiàn)，家庭醫(yī)生有獨特的優(yōu)勢發(fā)現(xiàn)'高危'個體。是否將患者的遠親也轉(zhuǎn)診到專家處進行評價，取決于疾病的遺傳類型，但一般不必這樣做。如患者猝死前無癥狀，或未被診斷為心肌病，死亡診斷不一定能明確其真正死因。對于這些患者，尤其年齡小于40歲者，如患者有親屬猝死，應(yīng)將心肌病作為重要的可能死因13,14,15,16。歐洲最近一項人群研究發(fā)現(xiàn)，過早死亡者的親屬并沒有常規(guī)轉(zhuǎn)診到專家處接受遺傳性心臟疾病的評估7。要使猝死者的家庭成員得到合理的評估，檢出遺傳性心肌病高?；颊?，需要社區(qū)醫(yī)生和心臟遺傳學專家的良好溝通以及明確的患者轉(zhuǎn)診路徑。
心臟遺傳學專家應(yīng)扮演何種角色？
理想狀況下，心肌病患者的評估和治療應(yīng)由當?shù)鼗蛉珖t(yī)療中心有足夠經(jīng)驗的專家完成。我們提倡多學科交流，心血管遺傳學家、成人和兒科心臟病專家要密切合作，以保證患病家系接受協(xié)調(diào)一致的治療1。遺傳學研究常常以家庭為單位，心臟科臨床檢查程序也應(yīng)與此一致。當家族中很多成員檢查結(jié)果模棱兩可時，如以家庭為單位綜合考慮，可能會提高診斷的準確性。這樣做的好處還包括可以在家庭范圍內(nèi)開展關(guān)于遺傳類型、診斷和治療方面的宣教和咨詢，從而使家族中受累成員和未受累成員間能更好地做出選擇。
如何診斷心肌??？
心電圖
臨床上已確診的心肌病患者很少靜息心電圖表現(xiàn)正常。無明顯臨床癥狀的基因攜帶者(致病基因表達不完全)心電圖通常正常2，17。QRS波高電壓伴ST段壓低及T波深倒置(圖1中A)常見于肥厚型心肌病者，但有時肥厚型心肌病者也表現(xiàn)為非特異性的心電圖改變，而且可能是疾病惟一的異常表現(xiàn)。致心律失常性右室心肌病患者，可在右胸導(dǎo)聯(lián)(V1～V3)捕捉到細微異常(圖1中B)，包括T波倒置，QRS波寬大及'epsilon波' (ST段起始處切跡)，反映了右室心肌受累，嚴重病例的以上改變可以更加廣泛。擴張型心肌病患者亦可存在非特異性心電圖改變(圖1中C)。
圖1 遺傳性心肌病患者心電圖舉例。(A)肥厚型心肌病患者胸前側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)(V6)，可見Q波、ST段壓低，T波倒置，同時伴有QRS波高電壓。(B)致心律失常性右室心肌病患者右胸導(dǎo)聯(lián)(V2)，可見epsilon波，QRS波增寬和T波倒置。(C)擴張型心肌病患者胸前導(dǎo)聯(lián)，可見不完全右束支傳導(dǎo)阻滯，心電圖有左房增大表現(xiàn)
?？茩z查
對于肥厚型心肌病和擴張型肌病患者，心臟病專家需要依靠超聲心動圖或磁共振成像做出更準確的診斷。這些輔助檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性的心室肥厚或擴張，評估收縮功能受損程度6，9。致心律失常性右室心肌病患者基因表達變異性大，專家制定了一套復(fù)雜的評分系統(tǒng)(http://qstatistic.com/pdg/public.php？rep＝arvc_cri)，用來幫助判斷一個患者患該病的可能性2。
排除其他疾病
心臟病專家需要排除與遺傳性心肌病表現(xiàn)相似的疾病，因為它們的治療策略不同。長期體能訓(xùn)練的運動員心臟、繼發(fā)于高血壓病的心臟改變和心肌淀粉樣變可能出現(xiàn)與肥厚型心肌病相類似表現(xiàn)，而冠心病及長期酒精攝入過量可使心肌產(chǎn)生與擴張型心肌病相似表現(xiàn)4，6，9。
擴張型心肌病比較難處理，因為只有患者具備遺傳特性。只有通過調(diào)查有血緣關(guān)系的親屬，掌握家族史才能知道該病是不是具有遺傳特性4，9。
遺傳性心肌病的治療方法
遺傳性心肌病患者的治療需要個體化。治療策略可大致分為對癥治療、延緩病程進展以及降低腦卒中和猝死風險，有些治療措施可達到多個治療效果。目前相對缺乏遺傳性心肌病的研究，專業(yè)學會對干預(yù)措施和危險分層的推薦都是基于前瞻或回顧性隊列研究得到的觀察性資料。一些治療建議是基于小樣本病例序列的研究結(jié)果。
減少猝死發(fā)生
預(yù)防致命性心律失常導(dǎo)致的猝死能通過改變生活習慣、減少猝死的觸發(fā)因素而實現(xiàn)。例如，所有遺傳性心肌病患者都不鼓勵參與競爭性體育運動。依據(jù)隨機對照試驗證據(jù)，β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物廣泛用于擴張型心肌病患者，以降低病死率。但尚無任何藥物證實可以減少致心律失常性右室心肌病或肥厚型心肌病的猝死風險5，6，18。
植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)是目前惟一可減少遺傳性心肌病患者猝死的干預(yù)手段。隊列研究和多中心隨機對照研究表明，心臟驟停和血流動力學不穩(wěn)定的室性心律失常存在較高的再發(fā)風險5，有此病史的患者應(yīng)植入ICD作為二級預(yù)防5。當患者猝死風險高到一定程度，也應(yīng)植入ICD作為猝死的一級預(yù)防措施。擴張型心肌病患者的猝死風險決定于左室收縮功能不全和電傳導(dǎo)障礙的嚴重程度，肥厚型心肌病患者的猝死風險可根據(jù)危險評分系統(tǒng)評價，致心律失常性右室心肌病患者的猝死風險取決于疾病和癥狀的嚴重程度5，11，19。
延緩病情進展和對癥治療
盡管肥厚性心肌病患者以舒張功能障礙為主，要慎用利尿劑，但通過應(yīng)用利尿劑、維持體液平衡，可以緩解心力衰竭的癥狀，包括呼吸困難等。多項大規(guī)模隨機對照試驗證實β受體阻滯劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、螺內(nèi)酯以及雙室起搏心臟再同步化治療可以延緩擴張型心肌病病程進展，降低病死率20。盡管這些方法治療其他心肌病的有效性還不很確定，但國際指南推薦所有左室收縮功能不全的終末期心肌病患者都采用上述治療20，21。
在肥厚型心肌病患者，心肌缺血導(dǎo)致的胸痛可經(jīng)β阻滯劑和維拉帕米緩解，流出道梗阻引起的癥狀在加用雙異丙吡胺后可緩解6。室間隔酒精消融和外科心肌切除術(shù)等侵入性治療可降低流出道壓力階差，從而減輕癥狀11，22。致心律失常性心肌病患者的心律失常癥狀可通過應(yīng)用索他洛爾和胺碘酮緩解18，23。此外，射頻消融治療不失為解決頑固性心律失常的一種輔助手段，盡管隨著疾病進展，術(shù)后復(fù)發(fā)是一個重要問題23，24。少數(shù)患者癥狀嚴重(常常是心力衰竭造成的)，需要接受心臟移植25。
肥厚型心肌病和擴張型心肌病患者發(fā)生心房顫動的風險增高，及時識別心房顫動對預(yù)防血栓栓塞事件十分重要26。
基因檢測的作用是什么？
診斷
由于基因檢測的敏感性<>27。大多數(shù)遺傳性心肌病遵循孟德爾常染色體顯性遺傳，隱性遺傳較少見，擴張型心肌病還可通過X染色體伴性遺傳9，28。迄今，遺傳學家發(fā)現(xiàn)20個以上與肥厚型心肌病相關(guān)的基因，而60%的肥厚型心肌病家系存在其中一種基因8；接近一半的致心律失常性右室心肌病患者存在基因突變，這樣的基因突變已發(fā)現(xiàn)7個2；擴張型心肌病遺傳方式復(fù)雜多樣，僅在30%左右的家系中可以檢測到基因突變，而這些突變的形式卻是非常多的9。
串聯(lián)式家系篩查
一旦患者確診基因突變導(dǎo)致的某種疾病，基因檢測的價值就在于在家系中檢出其他攜帶者，這一過程稱為'串聯(lián)實驗' 27。攜帶相同突變基因的家族成員疾病嚴重程度可以不同，這就是所謂的'外顯率不同'，所以有些個體終生沒有癥狀4。但是，由于他們攜帶變異的基因，他們的子女仍會遺傳到這種變異的基因，而且可能臨床表現(xiàn)更嚴重。雖然心肌病遵循常染色體顯性遺傳的方式，但臨床上可能出現(xiàn)在一個家系中遺傳'跳過'一代的現(xiàn)象。基因突變檢測的作用是準確的識別攜帶者，這樣做的花費/效益是合理的，同時使非攜帶者不用再擔心自己是否患病，還避免了非攜帶者的進一步臨床評估29。
風險預(yù)測
心肌病患者的風險預(yù)測主要依據(jù)臨床評估?；蛲蛔冾愋鸵部赡苡绊懙解里L險。編碼lamin A/C (LMNA)的基因突變，常常出現(xiàn)在擴張型心肌病患者，是猝死風險升高的標志30。其他猝死風險升高的標志物還在研究中。
追蹤調(diào)查親屬有何價值？
由于心肌病屬常染色體顯性遺傳，先證者的直系親屬都應(yīng)接受心臟遺傳學評估，因為他們有50%的幾率攜帶致病基因。通過追蹤調(diào)查親屬發(fā)現(xiàn)患病者，可以對其進行及時治療，挽救其生命13，14。先證者的確診往往是偶然的，或是在出現(xiàn)癥狀或心臟事件后才確診，甚至是猝死后尸檢才確診。
由于部分致病基因的表達可能與年齡相關(guān)，患病家系中無患病證據(jù)的年輕人可能需要隨訪觀察4，6。因為致心律失常性右室心肌病的自然病程尚未明確，肥厚型心肌病也可能發(fā)病較晚，建議對患者親屬隨訪到中年或隨訪更長時間，尤其是攜帶致病基因突變的患者親屬612。
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