近年來新興的腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)是一種腹腔惡性腫瘤輔助治療手段。HIPEC在預(yù)防與治療胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腹膜假性黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤、肝癌、膽管癌和胰腺癌等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其并發(fā)的惡性腹水方面具有獨(dú)特的療效[1,2,3,4,5,6]。自1980年Spratt等[7]首次報(bào)道HIPEC以來，國內(nèi)外學(xué)者對其技術(shù)方法進(jìn)行了不斷的探索，從簡單的灌注液加熱后直接灌入法，逐漸演變?yōu)槟壳熬珳?zhǔn)的腹腔熱灌注治療技術(shù)方法，其設(shè)備得到了不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，HIPEC已經(jīng)成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù)[8,9,10]。
傳統(tǒng)的HIPEC由于控溫不精準(zhǔn)，存在治療安全隱患；由于不能充盈腹腔而存在治療盲區(qū)，達(dá)不到安全有效的最大化；由于沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究上不能科學(xué)地評價(jià)安全性和有效性。精準(zhǔn)化和規(guī)范化是實(shí)現(xiàn)HIPEC安全有效最大化的技術(shù)要求。近年來，隨著腹腔鏡外科的發(fā)展，HIPEC被引入到了微創(chuàng)外科領(lǐng)域。在腹腔鏡腹腔惡性腫瘤切除或腹腔探查的基礎(chǔ)上，進(jìn)行腹腔鏡輔助HIPEC，可充分應(yīng)用微創(chuàng)外科的優(yōu)勢，避免不必要的手術(shù)切口帶來的創(chuàng)傷，有著很好的臨床應(yīng)用前景[11,12]。
腹膜癌(peritoneal cancer，PC)是指在腹膜上發(fā)生和(或)發(fā)展的一類惡性腫瘤，包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，前者的典型代表是原發(fā)性腹膜癌和腹膜惡性間皮瘤，后者的典型代表是各種腫瘤所形成的腹膜轉(zhuǎn)移癌[13]。PC的發(fā)生源于自然因素或手術(shù)創(chuàng)傷因素所導(dǎo)致的癌腫脫落、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)破裂、淋巴管癌栓破裂和癌栓破裂出血等形成腹腔游離癌細(xì)胞(free cancer cell ，F(xiàn)CC)，F(xiàn)CC著床腹膜，形成微小癌灶、癌結(jié)節(jié)和廣泛性PC[14,15]。既往的主流看法認(rèn)為，PC為癌癥晚期或終末期表現(xiàn)，通行的做法是保守治療，即使是外科干預(yù)，也僅是姑息性減瘤手術(shù)治療。近幾年來，國際腫瘤學(xué)界對這一問題的認(rèn)識(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，PC已不再被一概認(rèn)為是癌廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，而是一種區(qū)域性癌轉(zhuǎn)移。對于經(jīng)過細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery ，CRS)可以達(dá)到殘余癌瘤直徑< 2.5="">[16,17]。
HIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，預(yù)防和治療腹膜的種植轉(zhuǎn)移。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展和大量的HIPEC臨床應(yīng)用帶來的技術(shù)要求，HIPEC如要實(shí)現(xiàn)安全和有效的最大化，其在理論上和技術(shù)上都要求達(dá)到精準(zhǔn)化和規(guī)范化。這其中包含了精準(zhǔn)控溫、精準(zhǔn)定位和精準(zhǔn)清除三大新理念：(1)精準(zhǔn)控溫：測溫精度≤±0.1℃，控溫精度≤±0.5℃，流速控制精度≤±5%；(2)精準(zhǔn)定位：'X'腹腔內(nèi)交叉放置灌注管至膈下和盆底，使熱灌注液體充盈整個(gè)腹腔，不留治療盲區(qū)，發(fā)揮HIPEC的最佳效果；(3)精準(zhǔn)清除：容量清除游離癌細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)[10,18]。
腹膜總厚度約90 μm，包括單層的間皮細(xì)胞，基底膜及5層纖維結(jié)締組織。結(jié)締組織層包括間質(zhì)細(xì)胞和膠原蛋白，透明質(zhì)酸和蛋白聚糖組成的矩陣。細(xì)胞成分包括成纖維細(xì)胞，周細(xì)胞，實(shí)質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管。熱療具有通過抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)必不可少的核基質(zhì)介導(dǎo)的功能，具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，它還可加強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒作用，并提高藥物在組織間的滲透。研究表明，正常組織細(xì)胞在高溫條件下能持續(xù)耐受47℃達(dá)1 h，而惡性腫瘤細(xì)胞僅能持續(xù)耐受43℃ 1 h, 47℃和43℃持續(xù)1 h被稱為正常組織細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[11]。
熱療具有通過抑制DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)必不可少的核基質(zhì)介導(dǎo)的功能，具有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。高溫狀態(tài)下，癌細(xì)胞膜流動(dòng)性增強(qiáng)，細(xì)胞膜及腫瘤血管通透性增高，有利于化療藥物的滲透和吸收。研究表明，熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)能加快化療藥與癌細(xì)胞的結(jié)合，使藥物活性大大增強(qiáng)，從而提高癌細(xì)胞對某些抗癌藥的反應(yīng)率；化療藥物在加溫條件下，抗癌作用明顯增強(qiáng)，熱療和化療聯(lián)合應(yīng)用具有顯著的協(xié)同作用[19,20,21,22,23]。高溫可消除某些癌基因?qū)?xì)胞攝取和排泄化療藥物的調(diào)控能力，導(dǎo)致熱化療后癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物排泄減少，蓄積濃度增加，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞對化療藥物損傷的修復(fù)，改變腫瘤組織周邊的血液循環(huán)，使化療藥物易于進(jìn)入腫瘤組織。
由于劑量限制性毒性和腹膜血漿屏障的存在，那些殘存的FCC便被相對乏血供的腹腔粘連隔離，藥物腫瘤組織內(nèi)不能達(dá)到有效的控制癌細(xì)胞生長的濃度，這種現(xiàn)象至少部分解釋了單純的全身治療對局部晚期胃癌療效甚微的原因。而腹腔直接給藥，細(xì)胞毒性藥物可以增加與FCC接觸的概率，最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少全身靜脈化療引起的毒性反應(yīng)。藥物一方面可以從腹膜彌散或吸收，穿過腹膜淋巴孔而進(jìn)入體循環(huán)；另一方面，也會(huì)通過覆蓋肝、脾、胃、小腸和結(jié)直腸及腸系膜腹膜臟層而被吸收進(jìn)入門靜脈，提高對潛在的肝臟微轉(zhuǎn)移灶的治療效果。由于腹膜-血液屏障，腹腔內(nèi)給藥的化療藥物濃度水平要比血漿水平高20~1 000倍[24]。
HIPEC對預(yù)防和治療體腔惡性腫瘤的胸、腹膜種植轉(zhuǎn)移具有較好的臨床療效[25,26,27,28]。HIPEC主要是運(yùn)用癌細(xì)胞和正常組織對溫度耐受的特殊性差異，通過腹腔熱灌注治療系統(tǒng)將化療藥物與灌注液加熱到一定的溫度，然后持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注到患者腹腔中，進(jìn)而清除腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小的轉(zhuǎn)移病灶。其主要機(jī)制為：(1) HIPEC熱效應(yīng)的多重作用，在組織水平能抑制癌組織內(nèi)血管再生，使腫瘤細(xì)胞變性、壞死；在細(xì)胞水平破壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，激活溶酶體、破壞胞質(zhì)和胞核并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；在分子水平使癌細(xì)胞膜蛋白變性，干擾蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成[29]。(2)熱療與化療藥物可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，該協(xié)同作用在43℃時(shí)即明顯增強(qiáng)，熱效應(yīng)可增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從1~2 mm加深至5 mm[30]。(3)通過持續(xù)的循環(huán)灌注，可對腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶起到機(jī)械性沖刷作用，從而清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶。
HIPEC的治療模式主要為'HIPEC+'，即HIPEC聯(lián)合其他方法。(1)HIPEC＋腫瘤根治術(shù)(cancer radical resection，CRR)；(2) HIPEC+CRS, CRS即在保證手術(shù)安全的前提下，盡可能清除所有肉眼可見的腫瘤病灶，從而達(dá)到最大限度地降低腫瘤負(fù)荷的目的[31]；(3) CRR+HIPEC＋化療(chemotherapy)即CHC治療模式：在CRR基礎(chǔ)上，HIPEC能清除肉眼發(fā)現(xiàn)不了的癌細(xì)胞和微小癌結(jié)節(jié)，手術(shù)后結(jié)合常規(guī)化療，可提高治愈率；(4)HIPEC+CRS+chemotherapy即HCC治療模式：HIPEC結(jié)合CRS能夠使細(xì)胞減滅滿意度(completeness of cytoreduction，CC)達(dá)到CC-0和CC-1標(biāo)準(zhǔn)的部分腹膜癌患者達(dá)到臨床治愈，提高細(xì)胞減滅滿意度達(dá)到CC-0、CC-1和CC-2標(biāo)準(zhǔn)的腹膜癌患者的生存期和生活質(zhì)量，手術(shù)后結(jié)合常規(guī)化療。
HIPEC的藥物選擇除了與原發(fā)疾病種類有關(guān)外，還兼顧藥物本身的特性，如藥物對腹腔腫瘤的穿透力較強(qiáng)、腹膜吸收率較低、43℃熱療有協(xié)同作用且腹膜刺激性小等。使用過化療藥物的患者也可以根據(jù)以往對化療藥物的敏感性進(jìn)行選擇。目前應(yīng)用較多的藥物有奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、吡柔比星、紫杉醇和吉西他濱。
實(shí)施HIPEC時(shí)，既可選擇單一給藥，也可聯(lián)合序貫給藥?；熕幬锏膭┝磕壳皶何从薪y(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，原則上以靜脈用量為標(biāo)準(zhǔn)。如聯(lián)合靜脈應(yīng)用，則劑量酌減。使用鉑類化療藥物時(shí)，按照藥物說明書進(jìn)行水化。使用紫杉醇藥物時(shí)，按照說明書進(jìn)行抗過敏等治療，對腹膜、胸膜通透性不高的藥物，可適當(dāng)提高劑量，增加局部藥物的濃度，提高腫瘤細(xì)胞減滅效果。
HIPEC具體藥物的選擇：(1)胃癌：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑和表柔比星；(2)結(jié)直腸癌：奧沙利鉑、順鉑和絲裂霉素；(3)婦科腫瘤：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑和表柔比星；(4)腹膜假性黏液瘤：奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素和表柔比星；(5)肝膽胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星和吉西他濱。
灌注液主要以生理鹽水為主，HIPEC的容量為3 000～5 000 ml。常用灌注流量為300~600 ml/min，灌注時(shí)間1 h。
需要注意的是，奧沙利鉑和國產(chǎn)的卡鉑與生理鹽水稀釋溶解在一起會(huì)引起藥效不穩(wěn)定，這兩種藥物的灌注溶液需用5％葡萄糖液，術(shù)中可引起血糖升高，需作相應(yīng)的處理，對于合并糖尿病的患者尤其注意。
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