4月8日，《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表了由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊輝研究組完成的研究論文。研究人員運(yùn)用新開(kāi)發(fā)的RNA靶向基因編輯系統(tǒng)，首次將成體小鼠腦中的穆勒膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了視神經(jīng)節(jié)元，使眼盲小鼠重見(jiàn)光明。同時(shí)，他們還運(yùn)用這一方式，將成體小鼠腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成多巴胺神經(jīng)元，基本消除了帕金森模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙，為神經(jīng)退行性疾病治療提供了新思路。
目前，全球約有1億人患有神經(jīng)退行性疾病。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元一般不會(huì)再生。而神經(jīng)元死亡會(huì)導(dǎo)致不同的神經(jīng)退行性疾病，如帕金森癥、視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡導(dǎo)致的永久性失明。
“只要適當(dāng)調(diào)控某些基因，就能讓膠質(zhì)細(xì)胞變成具有功能的神經(jīng)細(xì)胞?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡邨钶x研究員介紹，在這項(xiàng)研究中，研究人員在小鼠體外細(xì)胞系中篩選了高效抑制Ptbp1表達(dá)的gRNA，并通過(guò)自主設(shè)計(jì)的膠質(zhì)細(xì)胞基因編輯系統(tǒng)，向眼盲小鼠的視網(wǎng)膜下注射，使成年小鼠的穆勒膠質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)Ptbp1基因的表達(dá)。約一個(gè)月后，研究人員在小鼠的視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來(lái)的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，并證明這些轉(zhuǎn)分化而來(lái)的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可以像正常的細(xì)胞那樣對(duì)光刺激產(chǎn)生相應(yīng)的電信號(hào)，可通過(guò)視神經(jīng)和大腦中正確的腦區(qū)建立功能性的聯(lián)系，將視覺(jué)信號(hào)傳輸?shù)酱竽X，讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對(duì)光的敏感性。
運(yùn)用這一策略，研究人員還將小鼠腦紋狀體中的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為多巴胺神經(jīng)元。在小鼠的行為學(xué)測(cè)試中，這些轉(zhuǎn)分化而來(lái)的多巴胺神經(jīng)元可以彌補(bǔ)腦黑質(zhì)中缺失的多巴胺神經(jīng)元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙逆轉(zhuǎn)到接近正常小鼠的水平。
楊輝介紹，該研究是首次將基因編輯工具運(yùn)用于小鼠來(lái)“治療”帕金森和失明，“編輯”的細(xì)胞數(shù)量可以控制，并且只會(huì)對(duì)內(nèi)部存在的基因進(jìn)行調(diào)控，一旦細(xì)胞轉(zhuǎn)分化完成，便會(huì)不再會(huì)有其他影響，可降低細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的臨床風(fēng)險(xiǎn)。此外，課題組即將開(kāi)展靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)，希望盡快開(kāi)展臨床成果轉(zhuǎn)化。
中國(guó)科學(xué)院院士、腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明表示，在信使RNA層面運(yùn)用基因編輯系統(tǒng)也是該研究的特色之一?！敖档吞囟ǖ鞍妆磉_(dá)，膠質(zhì)細(xì)胞就可以變成神經(jīng)元，是一項(xiàng)具有普適性的工作?！?/p>
此外，《細(xì)胞》雜志的審稿意見(jiàn)指出，通過(guò)把腦內(nèi)已經(jīng)存在的前體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為能夠整合以及延展軸突的神經(jīng)元，這個(gè)概念極其的有價(jià)值。如何利用RNA靶向CRISPR系統(tǒng)來(lái)達(dá)到治療的目的，這項(xiàng)研究給出了一個(gè)令人振奮的例子。尤其是，以往的研究都集中在利用RNA靶向CRISPR系統(tǒng)來(lái)直接降低遺傳病模型中有害的突變轉(zhuǎn)錄本，而這項(xiàng)研究卻利用這些工具在體內(nèi)進(jìn)行治療性的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)分化，從而展現(xiàn)一個(gè)全新的視角。
文：健康報(bào)記者王瀟雨
編輯：彭艷
審核：陳會(huì)揚(yáng) 曹政 閆龑
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