指導專家：重慶第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院老年病科主任醫(yī)師 熊 瑋 / 楊 帆
整 理：楊麗偉
糖尿病治療藥物眾多，如果要從中評選出目前臨床應用最廣泛、療效證據(jù)最充分、衛(wèi)生經(jīng)濟學效益最高的單藥，二甲雙胍是當之無愧的冠軍。
作為問世數(shù)十年的經(jīng)典老藥，二甲雙胍歷經(jīng)坎坷，從一度在退市邊緣掙扎，到如今終成正果、成為抗擊2型糖尿病的核心藥物，越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)奠定了二甲雙胍在糖尿病治療領域的王者地位。
我國醫(yī)藥學專家曾于 2014 年制定《二甲雙胍臨床應用專家共識》。隨著更多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，不久前，我國又發(fā)布《二甲雙胍臨床應用專家共識（2016年版）》（以下簡稱新《共識》），對二甲雙胍的臨床地位、療效等給予了新的肯定。新《共識》與以往的內(nèi)容主要有哪些不同呢？讓我們再次聚焦這位降糖老將。
關于二甲雙胍的歷史可以追溯到很久以前。
早在中世紀的時候，人們就發(fā)現(xiàn)當時常用的成藥Galega（山羊豆）具有緩解糖尿病患者多尿，減少尿糖的作用。
但直到上世紀初，隨著科學的進步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類化合物，并通過動物實驗證實：“胍”具有降血糖的作用，但同時也存在很大毒性。
為了抗擊在當時尚無藥可治的絕癥——糖尿病，科學家們以極大的熱情投入到對“胍”的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺，那一年，是1929年。隨之，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國上市，一時風光無兩。
可雙胍家族風頭正勁之時，悲劇發(fā)生了。醫(yī)生在臨床應用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥：乳酸性酸中毒。很快，苯乙雙胍就被完全踢出市場?！俺情T失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍雖沒見惡性事件，但也難以不受牽連，一度也苦苦掙扎在退市的邊緣。
然而，是金子總會發(fā)光。隨著循證醫(yī)學時代的到來，從英國前瞻性糖尿病研究開始，一個接一個的大型臨床試驗研究通過確鑿事實，驗證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認為是唯一明確可使心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球抗擊糖尿病的核心藥物。
近些年來，在國際糖尿病聯(lián)盟、美國糖尿病學會、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會、歐洲糖尿病研究學會等專業(yè)機構所制定的糖尿病治療指南，以及我國的新《共識》，均指出：對于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應包括二甲雙胍。
新《共識》與以往觀點的最大區(qū)別，是將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病治療首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。新《共識》指出：二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物；能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。
◎預防
二甲雙胍已被充分證明能夠預防和延緩2型糖尿病的發(fā)生。對于2型糖尿病前期的高危人群，仍推薦首先通過調(diào)整飲食、運動習慣來預防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用藥依從性，可以使用二甲雙胍來預防2型糖尿病的發(fā)生。
◎起始治療
二甲雙胍是 2型糖尿病患者的首選藥物，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應該首先選擇二甲雙胍進行降糖治療。
◎長期治療
新《共識》將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。這意味著，如果二甲雙胍單藥療效欠佳，應繼續(xù)使用，并聯(lián)用其他降糖藥物。
換言之，二甲雙胍貫穿了2型糖尿病治療的始終。
雖然，不是每個血糖高的人都會被診斷為糖尿病，但血糖高是糖尿病前期的一個重要指標。糖尿病前期人群有IGT（糖耐量降低）、IFG（空腹血糖調(diào)節(jié)受損）和IGT+IFG3類，其中將IFG的診斷標準定義為空腹血糖5.6～6.9毫摩爾/升。因為2型糖尿病由糖尿病前期發(fā)展而來，而糖尿病前期可被認為是一種標志或分水嶺，如出現(xiàn)糖尿病前期則標志將來發(fā)生糖尿病、心腦血管疾病、微血管病及腫瘤和癡呆等的危險性增高。因此，應該對糖尿病前期人群進行有效的管理，預防其疾病進展。
具體說來，對于強化生活方式干預達6個月以上而血糖仍控制不佳，或繼續(xù)往高血糖發(fā)展，且年輕、經(jīng)濟條件好、有高的健康需求及醫(yī)療條件者可考慮藥物治療。目前用于治療糖尿病前期的藥物分為3種，即二甲雙胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮類。對于僅有空腹血糖受損的人群來說，首選二甲雙胍；如果對二甲雙胍不耐受，可以選擇阿卡波糖或者噻唑烷二酮類藥物。對于糖耐量受損即餐后血糖高的人，首選阿卡波糖；如果對阿卡波糖不耐受，可以選擇噻唑烷二酮類藥物，如羅格列酮、吡格列酮?？崭寡鞘軗p和糖耐量減低同時存在的人，選擇二甲雙胍或阿卡波糖；如果6個月單藥治療不達標，可聯(lián)合使用。對二甲雙胍或阿卡波糖都不耐受的人，可以選擇噻唑烷二酮類藥物。
DPP研究（一項糖尿病預防計劃的隨機對照研究）結果顯示，強化生活方式干預和二甲雙胍（850毫克，2次/天）治療，3年內(nèi)2型糖尿病發(fā)生率分別降低58%和31%。
二甲雙胍會傷腎的觀點流傳已久，特別是看到藥品說明書上寫著腎功能不全屬于藥物禁忌之后，很多患者更會產(chǎn)生此類擔憂。
對此，新《共識》也明確指出，二甲雙胍本身對腎功能沒有影響，臨床上見到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。新《共識》去除了將血肌酐水平作為禁用二甲雙胍的標準，而是建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥ 60毫升/分時無需減量、45～60毫升/分之間需減量、小于 45毫升/分時禁用。
需要強調(diào)的是，盡管二甲雙胍從腎臟排泄，但其本身對于腎臟沒有毒性，不會損傷腎臟。大量臨床研究證實，腎功能正常的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用二甲雙胍，都不會對腎功能造成損害。因此，二甲雙胍會傷腎的觀點實屬認識上的誤區(qū)。
說明書上指出腎功能不全的患者禁用二甲雙胍，并不是因為二甲雙胍本身會損傷腎臟，使腎功能進一步惡化，其真正原因是，二甲雙胍會促進葡萄糖的無氧酵解，增加乳酸的生成。如果患者腎功能不全，二甲雙胍無法正常排泄，而在體內(nèi)蓄積，當乳酸在血液中不斷增多時，有導致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因，二甲雙胍才被禁用于腎功能不全的患者。為了避免因腎功能異常而導致的高乳酸血癥或乳酸性酸中毒，我們還是建議長期服藥的人群需要定期監(jiān)測腎功能。
生活中，不少心衰合并糖尿病的患者，也會害怕使用二甲雙胍，認為它會加重心衰癥狀。新《共識》表示，二甲雙胍本身不會導致慢性心力衰竭，也不會對慢性心力衰竭的患者造成不良影響。2016年的美國糖尿病學會的糖尿病指南也提出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。
因此，大家可以在醫(yī)生指導下適當使用。但要提醒的是，心力衰竭（休克）、急性心肌梗死等情況，應慎用二甲雙胍。
心腦血管疾病是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，有些糖尿病患者需要進行造影檢查或者介入治療，如冠狀動脈造影檢查、冠狀動脈支架術等，這些過程都需要使用到造影劑。還有近年來應用愈來愈普遍的增強CT，也需要注射造影劑。
臨床常用造影劑的代表藥物有碘帕醇、碘海醇等，目前絕大部分的造影劑都是經(jīng)腎臟排泄的，所以對于腎功能不好的患者，容易導致造影劑腎病。而二甲雙胍雖然不傷腎，但也是經(jīng)腎排泄，在本身造影劑加重腎臟負擔的情況下，容易造成二甲雙胍無法從尿中排泄，導致蓄積，嚴重的蓄積可引發(fā)乳酸性酸中毒。因此，以往的觀點指出在造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。
對于造影檢查時造影劑和二甲雙胍的使用注意事項，新《共識》指出：對于腎功能正常的患者，造影前不必停用二甲雙胍；對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48小時應當暫時停用二甲雙胍。腎功能正常的患者，造影前不必停用，但使用造影劑后應在醫(yī)生的指導下停藥48～72小時，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術前48小時應暫時停用，之后還需停藥48～72小時，復查腎功能正常后可繼續(xù)用藥。
使用造影劑時，若要停用二甲雙胍可能會引起血糖升高。所以，這期間患者需要堅持控制飲食、積極運動、監(jiān)測血糖，血糖升高及波動不明顯的患者可不必調(diào)整降糖藥的使用；如血糖升高或者波動明顯，可根據(jù)患者病情臨時改用胰島素或其他口服降糖藥治療。
>>小資料
目前，國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片、緩釋片或膠囊、腸溶片或膠囊。
普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，胃腸道不良反應較多。一般一天給藥2～3次，最好餐時或餐后服用，以減少胃腸道不適。
腸溶片優(yōu)點是較普通片消化道的刺激作用小，不僅可以減少胃腸道，尤其是上消化道的不良反應，還可減少上消化道對藥物的損耗和酶解，增加其生物利用度。與普通片一樣，二甲雙胍腸溶片的給藥方法也為3次/日，不同的是腸溶片可在餐前半小時給藥。
緩釋片/膠囊釋放速度慢，可減少給藥后的胃腸道反應。晚餐時或餐后立即服用，1天1次給藥，提高患者的用藥依從性，特別適合上班族和記憶力減退的老年患者。
新《共識》再次明確了二甲雙胍的廣泛應用范圍：糖尿病、超重和肥胖、脂代謝異常、多囊卵巢綜合征（PCOS）、腫瘤、心血管保護。
但是，這并不代表體重正常的2型糖尿病患者就不能使用二甲雙胍。
很多糖友看到說明書上寫著“二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病”，就認為二甲雙胍對體重正常的患者作用小。肥胖是導致糖友胰島素抵抗的主要原因，在諸多口服降糖藥中，二甲雙胍是少數(shù)幾種能使體重降低的藥物。它能增加機體對碳水化合物的消耗等。所以，會在說明書中標注特別對肥胖患者有效。
現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)都表明，二甲雙胍對于體重正常糖友的降糖效果也很不錯。此外，新《共識》也提道，國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，無論對于超重還是體重正常的2型糖尿病患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否則都可使用二甲雙胍治療，且療效和不良反應與體重指數(shù)BMI無關。
新《共識》指出，二甲雙胍能夠抑制肝臟合成輸出葡萄糖、改善胰島素敏感性、減少腸道葡萄糖吸收，從而發(fā)揮降糖作用。
二甲雙胍不僅能單打獨斗，還可以與其他各種降糖藥物聯(lián)用，協(xié)同發(fā)揮控糖作用。甚至對于必須使用胰島素的1型糖尿病患者，也可以通過使用二甲雙胍來減少胰島素用量，更好地維持體重和血脂水平。
二甲雙胍可以聯(lián)合磺脲類藥物使用，如美吡達（格列吡嗪）、亞莫利（格列美脲）等。兩者作用機制互補，具有更好的降糖效果（注意也會增加低血糖風險）。
二甲雙胍可以和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用，如文迪雅（馬來酸羅格列酮）、卡司平（鹽酸吡格列酮）等，能更好地降低血糖，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但聯(lián)合治療藥物的不良反應（體重增加、升高低密度脂蛋白膽固醇）高于單用二甲雙胍。
二甲雙胍可以聯(lián)合格列奈類藥物治療糖尿病，瑞格列奈（諾和龍）和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低血糖，而低血糖發(fā)生風險卻未增加。
二甲雙胍可以聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑（如拜糖平）治療糖尿病，這種聯(lián)合是兼顧降低空腹和餐后血糖的方案。但是這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯(lián)合應用有可能增加胃腸不適。
二甲雙胍可以聯(lián)合DPP-4抑制劑，如捷諾維（磷酸西格列?。?。它們屬于機制互補、協(xié)同降糖的方案之一，耐受性好，低血糖風險低，不增加體重等。
二甲雙胍可以聯(lián)合GLP-1受體激動劑或類似物治療糖尿病，如百泌達（艾塞那肽），可以發(fā)揮協(xié)同降糖、控制體重等作用。
二甲雙胍可以和胰島素聯(lián)合，猶如磨刀石和菜刀的搭配，可以改善胰島素敏感性，減少胰島素用量，穩(wěn)定血糖。同時，能降低體重和低血糖的風險，聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風險下降相關。
可以說，通過近幾十年的治療經(jīng)驗總結，從當初的出師不利，到如今黃袍加身，二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然挺立于糖尿病治療領域?，F(xiàn)在，關于二甲雙胍的研究還在不斷深入，讓我們繼續(xù)期待。
【用藥答疑】
1.剛確診的2型糖尿病患者服二甲雙胍效果好嗎？
新診斷的2型糖尿病患者，沒有禁忌前提下可以使用是肯定的。但血糖明顯偏高時，口服藥物效果可能不好，可能需要胰島素短期強化治療。建議接受胰島素短期治療的新診斷2型糖尿病患者，在高血糖癥狀得到改善后，可考慮改成以二甲雙胍為起始的口服降糖藥物治療方案。
2.二甲雙胍可否用于1型糖尿病？
單獨使用用來治療1型糖尿病是不合適的?；颊呖稍谝葝u素治療基礎上加用二甲雙胍，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但存在酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲綜合征、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。
3.二甲雙胍對肝功能有影響嗎？
二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。
目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過3倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。血清轉氨酶輕度升高的患者使用時應密切監(jiān)測肝功能。
4.二甲雙胍服用量以多少為好？
二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500毫克/天，最佳有效劑量為2000毫克/天，普通片推薦成人可用的最大劑量為2550毫克/天。
5.兒童和青少年糖尿病患者可否服用二甲雙胍？
無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上2型糖尿病患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預，不達標者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的2型糖尿病的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000毫克/天，不推薦用于10歲以下的患兒。
6.患糖尿病的孕婦能服用二甲雙胍嗎？
雖然國際多個學術組織推薦二甲雙胍可用于妊娠期糖尿病患者，但基于目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦。
7.二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響？
有研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。建議長期使用二甲雙胍治療的患者應適當補充維生素B12。
8.老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍？
二甲雙胍對于老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風險對老年人有獨特的益處。但對于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測腎功能。
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