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中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會

中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會代謝性骨病學組

概述和流行病學

定義

甲狀旁腺功能減退癥(hypoparathyroidism，HP)簡稱甲旁減，是指甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌過少和(或)效應不足而引起的一組臨床綜合征。其臨床特征有低鈣血癥、高磷血癥和由此引起的神經(jīng)肌肉興奮性增高及軟組織異位鈣化等，同時PTH水平低于正?；蛱幱谂c血鈣水平不相應的“正常”范圍。

此外，還有一組由于外周靶細胞對PTH抵抗所致的臨床綜合征稱為假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism，PHP)，其具有與HP類似的生化表現(xiàn)，但PTH水平顯著高于正常；部分并發(fā)典型的Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良(Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO)。僅存在AHO特殊體征，但缺乏相應的生化及代謝異常者稱為假—假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudo-pseudohypoparathyroidism，PPHP)。

流行病學特征

HP為少見病，多數(shù)國家和地區(qū)缺乏患病率資料。在美國，估計HP患病率為37/10萬人，丹麥為22/10萬人；丹麥發(fā)病率約為0.8/100萬人年。HP最常見病因是術(shù)后HP，其次是自身免疫性疾病和罕見的遺傳性疾病，更罕見的病因包括甲狀旁腺浸潤性疾病、外照射治療和放射性碘治療甲狀腺疾病。

PHP則更為罕見，一項研究調(diào)查了1998年全日本的PHP患者，推測其患病率接近0.34/10萬人，其中58%為女性；2000年一項包括5 336 394名丹麥居民的研究推測PHP在丹麥的患病率約為1.1/10萬人。

我國缺少HP及PHP的流行病學資料，但臨床上術(shù)后HP患者逐漸增多，已經(jīng)成為甲狀腺、甲狀旁腺和頭頸外科手術(shù)面臨的主要臨床問題之一。

病理生理、病因和分類

病理生理

HP：主要病理生理改變由PTH分泌減少或作用障礙所致。PTH生成和分泌不足引起低鈣血癥、高磷血癥、尿磷排泄減少。PTH不足通過以下途徑導致低鈣血癥：(1)破骨細胞作用減弱，骨鈣動員和釋放減少；(2)1α-羥化酶水平下降，1, 25雙羥維生素D[1, 25-dihydroxy-vitamin D，1, 25(OH)₂D]生成減少，腸鈣吸收減少；(3)腎小管對鈣的重吸收減少。PTH不足同時還導致腎近曲小管對磷的重吸收增加，故尿磷排泄減少，血磷升高。

低鈣血癥使神經(jīng)肌肉興奮性增高，出現(xiàn)手足搐搦、口周及肢端麻木等臨床表現(xiàn)。嚴重低鈣血癥或血鈣水平急速下降時，患者可出現(xiàn)喉痙攣或癲癇樣大發(fā)作。PTH不足導致骨轉(zhuǎn)換水平減低，部分病程長的患者骨密度(bone mineral density，BMD)增加。兒童長期低鈣血癥可出現(xiàn)骨骼礦化障礙，表現(xiàn)為佝僂病/骨軟化癥。低鈣血癥可引起心電異常，表現(xiàn)為Q-T間期延長、非特異性T波改變等，并可伴發(fā)擴張性心肌病和心力衰竭等。低鈣血癥時維生素B₁₂和內(nèi)因子結(jié)合欠佳，可發(fā)生大細胞性貧血。微血管痙攣局部供血不足可引起外胚層器官營養(yǎng)障礙性病變，如皮膚粗糙、毛發(fā)脫落、干燥、牙釉質(zhì)發(fā)育不良等。

升高的血磷攜帶鈣離子在骨和軟組織沉積，引起異位鈣化和骨化。高血磷可能激活無機磷轉(zhuǎn)運子PiT1(SLC20A1)，并且導致尾狀核和灰質(zhì)中成骨因子的表達，導致基底神經(jīng)節(jié)及其周邊區(qū)域鈣化，可引起震顫麻痹、癲癇發(fā)作等，嚴重者出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。鈣、磷沉積在四肢、關(guān)節(jié)周圍形成骨贅，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、骨痛等；沉積在晶狀體引起白內(nèi)障。

由于PTH不足，腎小管重吸收碳酸氫鹽過多，血pH值升高而引起堿中毒；腎小管對鈉的重吸收過多而致水鈉潴留，可表現(xiàn)為視乳頭水腫、顱內(nèi)壓增高等。

PHP：由于受累靶器官對PTH抵抗，盡管血清PTH水平升高，仍出現(xiàn)低鈣血癥和高磷血癥，血1, 25(OH)₂D降低。腎臟近端腎小管對PTH抵抗，給予外源性的PTH不能如常刺激尿磷和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)排泄。但部分患者腎小管升支粗段可能對PTH還存有反應，因此不易出現(xiàn)高鈣尿癥。持續(xù)的高PTH血癥可導致骨轉(zhuǎn)換水平升高，尤其是PHP中的Ⅰb型患者BMD水平低于HP患者，甚至出現(xiàn)三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥。由于低鈣和高磷血癥，PHP患者同樣會出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮性增高和異位鈣化等。

病因

HP：頸前手術(shù)是其最常見病因，大約占75%。甲狀腺、甲狀旁腺、喉或其他頸部良惡性疾病手術(shù)均可導致術(shù)后HP，術(shù)后低鈣血癥者中3%~30%的患者發(fā)展為慢性HP，其中甲狀腺全切術(shù)可以造成多達7%的患者出現(xiàn)術(shù)后HP。多數(shù)學者認為如術(shù)后血鈣＜2.0 mmol/L(8.0 mg/dL)而PTH顯著降低或者全段PTH(intact PTH，iPTH)＜15 ng/L，即可考慮術(shù)后HP。此種狀態(tài)在術(shù)后持續(xù)超過6~12個月即可診斷為永久性HP，甲狀旁腺切除或其血供被阻斷是造成永久性甲狀旁腺功能損傷的原因。術(shù)后HP的疾病相關(guān)危險因素包括自身免疫性甲狀腺疾病(格雷夫斯病或者橋本甲狀腺炎)、胸骨后甲狀腺腫、甲狀腺腫復發(fā)再手術(shù)等。患者術(shù)前維生素D狀態(tài)、手術(shù)范圍、術(shù)者經(jīng)驗、術(shù)野暴露程度等多種因素會影響到術(shù)后HP的出現(xiàn)和程度。

術(shù)前維生素D缺乏是暫時性而非永久性HP的危險因素，推薦術(shù)前糾正維生素D缺乏。原位保留的甲狀旁腺數(shù)目是發(fā)生暫時性和永久性HP風險的主要決定性因素。自體移植甲狀旁腺是否有助于保留甲狀旁腺功能尚存爭議。甲狀腺切除術(shù)后24 h內(nèi)的PTH水平較血鈣濃度能更準確地預測HP的發(fā)生。術(shù)后PTH水平低于10~15 ng/L時，建議口服補充鈣劑和活性維生素D。

自身免疫性疾病和遺傳是HP的第二大病因，可以造成孤立性HP，或者并發(fā)HP的綜合征?；蛉毕菘梢詾槌Ｈ旧w顯性或隱性遺傳，及X連鎖隱性遺傳，而線粒體DNA突變和缺失極為罕見。其中1型自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌腺病(autoimmune polyglandular syndrome type 1, APS-1)、DiGeorge綜合征、甲狀旁腺功能減退癥—耳聾—腎發(fā)育不良綜合征、以及1型和2型Kenny-Caffey綜合征等均可能并發(fā)HP。Dubowitz綜合征可出現(xiàn)HP，但其遺傳缺陷尚未明確。

PTH基因、轉(zhuǎn)錄因子GCMB、鈣敏感受體(CaSR)、編碼G蛋白α11亞單位的GNA11和SOX3基因突變可造成孤立性HP。這些HP可以通過常染色體顯性、隱性和X連鎖隱性遺傳。常染色體顯性遺傳性低鈣血癥(autosomal dominant hypocalcemia, ADH)1和2型患者具有正常水平的PTH和低鈣血癥，其中CaSR突變引起ADH1型，而GNA11突變則造成ADH2型。

低齡起病、家族史、念珠菌病、多發(fā)性內(nèi)分泌腺體功能減退等均應納入遺傳性HP考慮范圍，需要遺傳咨詢和致病基因檢測。

在自身免疫性HP中，已知APS-1型主要表現(xiàn)為HP、艾迪生病/原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、念珠菌病等，由AIRE基因突變導致，可出現(xiàn)富含NACHT亮氨酸重復蛋白5(NACHT leucine-rich-repeat protein 5，NALP5)、干擾素ω(interferon-omega，IFNω)等自身抗體陽性。還有部分非APS-1相關(guān)的自身免疫性HP可并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病(APS-3型)或其他自身免疫性疾病(APS-4型)，或者僅表現(xiàn)為孤立性HP，部分與Ⅰ類或Ⅱ類人類白細胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)等位基因相關(guān)，CaSR的自身抗體在其發(fā)病機制中的作用尚不明確。

鎂參與調(diào)節(jié)PTH的分泌，高鎂血癥和嚴重的低鎂血癥均抑制PTH的分泌和作用，呈現(xiàn)低PTH水平和低鈣血癥。鎂參與腺苷酸環(huán)化酶的活化和cAMP介導的細胞內(nèi)信號通路。慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD 4~5期)時尿鎂排泄減少、鋰治療、攝入過多和靜脈應用鎂劑(宮縮抑制劑)可造成高鎂血癥。高鎂血癥可抑制PTH釋放造成低鈣血癥，嚴重低鎂血癥同樣可以顯著減少PTH的分泌。攝入減少、吸收不良、排泄增多、分布異常以及遺傳性疾病(如CLDN16/CLDN19、TRPM6基因突變)等可以造成低鎂血癥。長期質(zhì)子泵抑制劑治療可以抑制TRPM6介導的鎂轉(zhuǎn)運，或TRPM6基因突變均可能造成胃腸道鎂排出增多。利尿劑、某些抗生素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、表皮生長因子受體拮抗劑等可以下調(diào)TRPM6, 增加尿鎂排出引起低鎂血癥。低鎂血癥可以通過增加鎂的攝入糾正，進而改善功能性HP。

浸潤性病變?nèi)缪『屯柹≡斐设F和銅在甲狀旁腺的沉積，也可以引起HP。原發(fā)性血色病和長期輸血可造成鐵負荷增加，除了HP外常并發(fā)其他內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松癥和性腺功能減退癥。因地中海貧血接受長期輸血治療的患者發(fā)生HP的風險為10%~24%。積極的螯合劑治療可以減少HP的風險，若鐵蛋白＞2 500 μg/L則發(fā)病風險顯著增加。更為罕見的病因包括繼發(fā)于腫瘤轉(zhuǎn)移和電離輻射。

HP的病因和分類如表1所示。

PHP：PTH抵抗是PHP的主要發(fā)生機制，通常由PTH受體后缺陷所致。根據(jù)注射PTH后尿液中cAMP水平是否升高分為PHPⅠ型(不升高)和Ⅱ型(升高，分子缺陷尚不明確)，前者根據(jù)GNAS基因缺陷方式分為PHPⅠa(母源性GNAS基因突變)和PHPⅠb(GNAS基因上游甲基化差異表達區(qū)域的甲基化異常)，PHPⅠc由GNAS基因第13外顯子突變導致，是PHPⅠa的變異型。此外，尚有少數(shù)肢端發(fā)育不全(PRKAR1A或PDE4D突變)病例也具有類似的生化改變。PHP的病因和分類見表2。

PPHP：PPHP與編碼Gsα的父源性GNAS基因雜合突變有關(guān)，具有AHO體態(tài)異常，但沒有PTH激素抵抗的生化改變。

臨床表現(xiàn)

低鈣血癥和高磷血癥是HP和PHP的臨床生化特征，是否出現(xiàn)臨床表現(xiàn)則取決于血鈣下降的速度、程度及其持續(xù)的時間。

急性低鈣血癥

術(shù)后迅速發(fā)生的低鈣血癥可以出現(xiàn)急性低鈣血癥相關(guān)癥狀，典型表現(xiàn)為手足搐搦，有時可伴喉痙攣和喘鳴，甚至驚厥或癲癇樣發(fā)作。

長期表現(xiàn)

HP導致的慢性低鈣血癥患者可能沒有癥狀，除非血鈣濃度降低到一定嚴重程度而出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮性增加。高血磷通常無癥狀，但慢性高血磷會在血管、神經(jīng)、腎臟等器官的軟組織發(fā)生異位礦化，從而永久損害這些器官的功能。許多HP患者伴隨慢性低鎂血癥，可能加重其臨床癥狀。

肌肉、神經(jīng)和精神表現(xiàn)：患者可表現(xiàn)疲乏，四肢及口周麻木。神經(jīng)肌肉興奮性增高出現(xiàn)肌肉痙攣(有時疼痛)，表現(xiàn)為手足搐搦、喉痙攣和哮鳴，支氣管痙攣和哮喘。體檢發(fā)現(xiàn)束臂加壓試驗(Trousseau)陽性和面神經(jīng)叩擊征(Chvostek)陽性(圖1)。部分基底節(jié)鈣化患者會發(fā)生帕金森綜合征、癡呆及其他運動障礙，如肌張力障礙、偏側(cè)投擲癥、舞蹈手足徐動癥、動眼神經(jīng)危象等。部分患者可表現(xiàn)抑郁癥、焦慮和人格障礙等精神異常。

外胚層營養(yǎng)不良：可出現(xiàn)皮膚干燥、浮腫且粗糙。其他皮膚表現(xiàn)包括毛發(fā)粗糙、脆弱和稀疏伴斑禿，以及具有特征性橫溝的脆甲癥。這些異常表現(xiàn)與低鈣血癥的嚴重程度及病程長短有關(guān)，待血鈣恢復正常可逆轉(zhuǎn)。

眼部表現(xiàn)：可引起白內(nèi)障及角結(jié)膜炎，也可出現(xiàn)視乳頭水腫和角膜鈣化。

胃腸道癥狀：可有長期便秘，發(fā)作性腹部絞痛或伴有脂肪瀉。

心血管系統(tǒng)：長期嚴重的HP可導致充血性心力衰竭、胸痛、心律失常，心電圖出現(xiàn)心臟傳導阻滯、長Q-T間期和ST-T改變。

骨骼：HP患者存在不同程度的骨骼異常。與正常對照相比，特發(fā)性或術(shù)后HP患者BMD可能增加。先天性甲狀旁腺功能減退綜合征患者可能有骨質(zhì)硬化、骨皮質(zhì)增厚和顱面骨畸形等改變。PHP患者的BMD改變則具有異質(zhì)性，從類似HP的BMD升高、正常到類似原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的纖維囊性骨炎等均有報告。

牙齒異常：當?shù)外}血癥出現(xiàn)在發(fā)育早期時，可引起牙齒異常，包括牙齒發(fā)育不良、牙萌出障礙、牙釉質(zhì)及牙根形成缺陷、齲齒磨損等。早期治療低鈣血癥可逆轉(zhuǎn)這些變化。

高鈣尿癥及腎臟并發(fā)癥：患者處于低鈣血癥時尿鈣水平也偏低，但由于PTH促進腎小管鈣重吸收的作用缺失，使得HP患者的尿鈣排泄相對較高，在鈣和維生素D補充治療過程中，隨著血清鈣水平恢復正常，容易發(fā)生高鈣尿癥，導致腎結(jié)石、腎鈣沉著癥，甚至引起慢性腎功能不全。

伴發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)

由于其他的一些疾病或者綜合征可以導致HP，因此可出現(xiàn)伴發(fā)疾病的相關(guān)癥狀和體征，包括聽覺喪失、腎功能異常、先天性畸形、身材矮小、免疫缺陷、心臟畸形、骨骼畸形等。APS-1型患者還可有念珠菌病、艾迪生病等表現(xiàn)(表1)，念珠菌病可先于其他免疫性疾病發(fā)生，通常累及指(趾)甲、皮膚及胃腸道，且對抗真菌治療抵抗。

PHP和PPHP的特殊臨床表現(xiàn)

除了低鈣血癥和高磷血癥所引起的相關(guān)臨床表現(xiàn)外，PHPⅠa/Ⅰc型和少數(shù)PHPⅠb型患者也可有AHO表現(xiàn)，如身材矮小、皮下骨化、圓臉及短指(圖2)等。部分PHP患者還可能表現(xiàn)為對促甲狀腺激素和促性腺激素等多肽類激素抵抗的特殊內(nèi)分泌表現(xiàn)。PHP的臨床表現(xiàn)相對較輕，部分患者的血鈣近于正常，癥狀隱匿。PPHP僅表現(xiàn)為AHO體型，不伴有HP的生化異常。

實驗室檢查

血鈣：HP及PHP患者均存在低鈣血癥，血總鈣水平≤2.13 mmol/L(8.5 mg/dL)；有癥狀者，血總鈣值多≤1.88 mmol/L(7.5 mg/dL)，血游離鈣≤0.95 mmol/L(3.8 mg/dL)。血總鈣水平測定簡便易行，但由于40%~45%的血鈣為蛋白結(jié)合鈣，因此在診斷時應注意血白蛋白對血鈣的影響。常用計算公式為：血白蛋白每下降10 g/L(1 g/dL)，血總鈣下降0.2 mmol/L(0.8 mg/dL)。在低白蛋白血癥時，血游離鈣的測定對診斷有重要意義。

血磷：多數(shù)患者血磷增高，部分患者正常。

尿鈣和磷：一般情況下，尿鈣減少，尿磷排量也減少。但ADH患者尿鈣排出增加，表現(xiàn)為高尿鈣性低鈣血癥。接受鈣和維生素D制劑治療的HP患者，隨著血鈣水平的糾正，易出現(xiàn)高鈣尿癥。

骨轉(zhuǎn)換指標：HP患者血堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平正常，血β-Ⅰ型膠原羧基末端肽(β-isomerized carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type Ⅰ collagen, β-CTX)水平可正?；蚱?；部分PHP患者骨轉(zhuǎn)換指標血ALP及β-CTX水平可高于正常。

血PTH：HP患者血iPTH水平一般情況下低于正常，也可以在正常范圍。因低鈣血癥對甲狀旁腺是一種強烈刺激，當血清總鈣值≤1.88 mmol/L(7.5 mg/dL)時，血PTH值應有5~10倍的增加，所以低鈣血癥時，如血PTH在正常范圍，仍屬HP，測血PTH時，應同時取血測血鈣，兩者綜合分析。PHP患者血iPTH水平高于正常。

影像學檢查

建議應用頭顱計算機斷層照相術(shù)(computed tomography，CT)平掃評估有無顱內(nèi)鈣化及范圍。應用裂隙燈檢查評估是否并發(fā)低鈣性白內(nèi)障。應用腹部超聲、必要時泌尿系統(tǒng)CT評估腎臟鈣化/泌尿系統(tǒng)結(jié)石。如需要了解PHP患者的骨密度，可通過雙能X線吸收測定法(dual energy X-ray absortiometry，DXA)進行檢測。

診斷和鑒別診斷

HP的典型生化特征是低鈣血癥、高磷血癥、PTH水平降低，結(jié)合臨床表現(xiàn)，可作出診斷。PHP根據(jù)患者特殊的AHO體貌，結(jié)合低鈣血癥、高磷血癥和過高的PTH水平可診斷。HP和PHP患者通常是因低鈣血癥及其相關(guān)癥狀(如手足搐搦、麻木等感覺異常)而就診；也有患者因反復癲癇發(fā)作和(或)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化、白內(nèi)障等就診；PHP患者還可因高PTH血癥、矮小、骨骼畸形(如AHO體型)等就診，具有上述臨床表現(xiàn)或生化異常的患者應考慮到HP或PHP的可能，進而完成鑒別診斷。主要的鑒別診斷包括低鈣血癥的鑒別診斷、HP病因的鑒別診斷及PHP的分型診斷等。

低鈣血癥的鑒別診斷

低鈣血癥的常見原因為甲狀旁腺相關(guān)疾病，以及維生素D相關(guān)疾病。低鈣血癥還可根據(jù)PTH水平進行分類：低PTH所致的低鈣血癥見于各種原因?qū)е碌挠谰眯曰蛞贿^性HP(表 1)；高PTH多見于維生素D缺乏、代謝異?；蚓S生素D抵抗，PTH抵抗(PHP)，鈣向骨組織過度轉(zhuǎn)移，低鎂血癥等(表 3)。

一旦確定低鈣血癥，應針對低鈣血癥的常見原因進行細致的臨床評估，包括頸部手術(shù)史，某些藥物應用史，血維生素D代謝物水平、血鎂水平及腎功能等。宜同時測定血鈣、磷、PTH、25羥維生素D(25 hydroxyvitamin D, 25OHD)、血鎂、血肌酐、肌酸磷酸激酶及24 h尿鈣等水平。通常維生素D缺乏或抵抗所致低鈣血癥常伴有低磷血癥、血PTH升高，嚴重者可表現(xiàn)為骨軟化癥或佝僂病。而HP或慢性腎功能不全相關(guān)的低鈣血癥常表現(xiàn)為低鈣血癥、高磷血癥，可根據(jù)血PTH水平進一步分析。

HP病因?qū)W篩查

HP的典型生化特征是低鈣血癥、高磷血癥、PTH水平低下或測不到；但在很少情況下，某些突變型HP的PTH通過一些方法測定可能升高。1, 25(OH)₂D和骨轉(zhuǎn)換指標包括ALP通常低于正?；蛟谡７秶退?，低血鈣情況下尿鈣排泄量減少，腎小管重吸收磷增加，血磷升高。

HP可由甲狀旁腺發(fā)育不良(多種基因突變)、破壞(頸部手術(shù)或自身免疫性疾病)、PTH分泌減少(新生兒低鈣血癥或低鎂血癥)、對PTH抵抗(如PHP)及由PTH基因本身突變所致。HP可以表現(xiàn)為某些遺傳綜合征的一部分，也可僅有甲狀旁腺孤立受累而不表現(xiàn)為綜合征的病例，稱為孤立性HP或特發(fā)性HP；也有家族性的孤立性HP，以常染色體顯性遺傳、隱性遺傳和X連鎖方式遺傳(表 1)。

對于無頸部手術(shù)史的患者，如果具有綜合征的相關(guān)表現(xiàn)、HP或自身免疫性疾病家族史，尤其是起病年齡較輕的患者，可考慮進行相關(guān)基因檢測和(或)家系篩查。血鎂水平異常也可影響甲狀旁腺功能，許多HP患者同時并發(fā)慢性低鎂血癥，鎂缺乏可以加重HP患者低鈣血癥的癥狀和體征，應注意同時檢測血鎂水平，必要時予以糾正后復查甲狀旁腺功能。若可排除手術(shù)后和遺傳性病因所致的HP(綜合征和非綜合征性)以及鎂缺乏或過多等因素所致，要考慮到一些少見的病因，如浸潤性疾病、威爾森病和血色病等。

PHP分型診斷

如患者表現(xiàn)為低鈣血癥、高磷血癥同時PTH水平升高，要考慮PHP。HP及PHP的臨床、生化及遺傳學特征見表 4。由于不同分型的PHP之間臨床特征存在重疊，如有條件可通過GNAS基因突變篩查及其上游甲基化狀態(tài)檢測進一步明確其分子分型；對于不存在GNAS基因遺傳學異常者，還可考慮篩查PRKAR1A或PDE4D等其他PTH/PTHrP通路上的基因異常。

診療流程

見圖 3。

治療

急性低鈣血癥的處理

處理原則為補充鈣劑和活性維生素D，并需糾正低鎂血癥。治療目標為將血鈣升至正常低值或略低，緩解臨床癥狀和低血鈣的并發(fā)癥；同時，避免治療后繼發(fā)的高鈣血癥和高鈣尿癥。

補充鈣劑：對有手足抽搐等低鈣血癥癥狀及體征的患者，均需積極采取靜脈補鈣治療。用10%葡糖酸鈣10~20 mL緩慢靜脈推注(90~180 mg元素鈣，10~20 min)，通常癥狀立即緩解；如果癥狀復發(fā), 必要時可重復。對于癥狀反復多次出現(xiàn)難以緩解者，可持續(xù)靜脈滴注鈣劑，每日補充大約500~1 000 mg元素鈣，即將10%葡糖酸鈣100 mL(930 mg元素鈣)稀釋于5%葡萄糖液1 000 mL內(nèi)按每小時50 mL(45 mg元素鈣，不超過元素鈣4 mg/kg體質(zhì)量為宜)的速度靜脈滴注，鈣劑溶液的最高濃度最好控制在100 mL溶液內(nèi)元素鈣小于200 mg，即100 mL溶液稀釋不超過20 mL的10%葡糖酸鈣，以免刺激血管。避免輸液外滲，刺激周圍軟組織；輸液期間定期復查血鈣，避免血鈣水平過高。維持血清鈣2.0 mmol/L左右即可。若發(fā)作嚴重，可短期內(nèi)輔以地西泮或苯妥英鈉肌肉注射，以迅速控制搐搦與痙攣。如低血鈣仍然不能糾正，癥狀不能緩解，可同時口服每日1 000~2 000 mg元素鈣。

使用活性維生素D：由于HP患者缺乏PTH，活性維生素D的生成受阻，需要給予活性維生素D才能迅速糾正腸鈣的吸收障礙，骨化三醇常用劑量為0.25~2 μg/d或更大劑量，分次口服，起效快，口服3~6 h后血藥濃度達峰值，半衰期為5~8 h。

糾正低鎂血癥：低鎂血癥常與低鈣血癥并存，低鎂血癥時PTH分泌和生理效應均減低，使低鈣血癥不易糾正。嚴重低鎂血癥(低于0.4 mmol/L)患者可出現(xiàn)低鈣血癥和手足搐搦。因此，在補充鈣劑和應用維生素D的同時，尤其病程長、低血鈣難以糾正者，予以補鎂，有助提高療效。給予10%硫酸鎂10~20 mL緩慢靜脈注射(10~20 min)，如血鎂仍低，1 h后還可重復注射；肌肉注射容易產(chǎn)生局部疼痛和硬結(jié)，一般較少使用。除靜脈注射外，還可口服氯化鎂3 g/d或靜脈滴注10~14 mmol/L，腎排泄鎂功能正常的患者尿鎂可作為體內(nèi)鎂補充適量的指標。

HP及PHP的長期治療

HP及PHP常規(guī)長期治療是口服鈣劑、活性維生素D或其類似物，以及普通維生素D(表 5)。該治療原理是通過大劑量鈣和活性維生素D或其類似物提高腸內(nèi)鈣吸收，進而糾正因腸鈣吸收減少和腎臟鈣排泄率增加所致的低鈣血癥。治療目標：(1)減輕低鈣血癥所產(chǎn)生的癥狀；(2)對于HP患者，維持空腹血鈣在正常低值或略低于正常，盡可能維持在2.0 mmol/L以上，PHP患者維持血鈣在正常范圍；(3)維持血磷在正?；蚵愿?；(4)避免或減少高尿鈣的發(fā)生；(5)維持鈣磷乘積在55 mg2/dl2或4.4 mmol2/L2以下；(6)防止腎臟等軟組織的異位鈣化，如腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉積。對于PHP患者，尤其是PHPⅠb型患者，建議盡量控制血PTH水平在正常范圍內(nèi)，以避免或減輕骨骼病變。

鈣劑：以碳酸鈣最為常用，含元素鈣40%，由于需胃酸才能解離為可吸收的鈣離子，餐時服用較好。而枸櫞酸鈣雖含元素鈣較碳酸鈣低，但其解離不需要胃酸，任何時間都可服用，尤其適用于胃酸較少者，包括長期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者。在不良反應方面，碳酸鈣容易引起便秘，而枸櫞酸鈣不易引起便秘。其他種類的鈣劑包括葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣和乳酸鈣含鈣量較低(分別為6.6%、9%和3%)，一般不常用于HP的治療。每次補元素鈣500~1 000 mg，2~3次/d。

活性維生素D或其類似物：維生素D的活性代謝產(chǎn)物為1, 25(OH)₂D，具有促進腸鈣吸收和骨轉(zhuǎn)換的生理作用，由于PTH刺激25OHD-1α-羥化酶的合成，PTH的缺乏或作用障礙將導致維生素D活化障礙，因此活性維生素D與鈣劑合用是治療HP的重要手段。骨化三醇一般服藥1~3 d后可見血鈣上升，用量為0.25 μg/d至2 μg/d，相當于體內(nèi)每日產(chǎn)生1, 25(OH)₂D的量，必要時每日用量可超過2 μg，如每日用量大于0.75 μg，則需分次服用。如有條件，在使用活性維生素D期間，可檢測血清1, 25(OH)₂D水平，以判斷是否存有依從性差和(或)腸道吸收不良。

1α-羥基維生素D(阿法骨化醇)和雙氫速甾醇為活性維生素D類似物，可作為骨化三醇的替代品，它們分別在肝臟轉(zhuǎn)化為1, 25(OH)₂D和25羥基雙氫速甾醇而發(fā)揮作用。阿法骨化醇也是在服藥后1~3 d后出現(xiàn)血鈣上升，但作用時間較骨化三醇長，為5~7 d。而雙氫速甾醇起效較慢，在服藥4~7 d后可見血鈣上升，作用時間比阿法骨化醇更長，為7~21 d。阿法骨化醇的常用劑量為0.5~3.0 μg/d，雙氫速甾醇的常用劑量為0.2~1.0 mg/d。由于骨化三醇作用時間短，如治療期間血鈣過高，停藥后血鈣很快回降，而雙氫速甾醇作用時間長，一旦發(fā)生高鈣血癥，停藥后血鈣回降較慢，阿法骨化醇介于兩者之間。

普通維生素D：普通維生素D在肝臟羥化后轉(zhuǎn)變?yōu)?5OHD，后者半衰期較長(2~3周)，25OHD在高濃度時，也能激活維生素D受體。在用活性維生素D的同時，需補充普通維生素D，將25OHD維持在正常范圍，能使血鈣更趨穩(wěn)定，且為PTH非依賴性腎外組織合成1, 25(OH)₂D提供足夠底物，以充分利用腎外組織產(chǎn)生1, 25(OH)₂D的能力。普通維生素D包括維生素D₂和維生素D₃，兩者活性相似。本指南建議將25OHD維持在75 nmol/L以上。

如無法得到活性維生素D或其類似物，或無法承受其費用，可考慮用價格較便宜的普通維生素D代替，但需使用中毒劑量才能達到療效，值得注意的是，如25OHD在脂肪組織中蓄積過多，釋放入血時，將會導致嚴重高鈣血癥，且持續(xù)時間較長。因此用中毒劑量的普通維生素D代替活性維生素D或其類似物時，需嚴密監(jiān)測血鈣，慎防高鈣血癥的發(fā)生。

妊娠及哺乳期的HP及PHP患者，建議應用活性維生素D及其類似物聯(lián)合鈣劑維持血鈣水平。

其他輔助治療：噻嗪類利尿劑能增加腎遠曲小管對鈣的重吸收，從而減少尿鈣排泄，針對大劑量鈣劑和活性維生素D或其類似物所致的高尿鈣，噻嗪類利尿劑常作為一種輔助治療方法。低鹽飲食能增強噻嗪類利尿劑的作用。噻嗪類利尿劑一般在服藥第3~4天可見血鈣上升。雙氫克尿塞的常用劑量為25~100 mg/d，由于該藥半衰期較短，常需分兩次服用。氯噻酮為另一種噻嗪類利尿劑。需注意的是，用噻嗪類利尿劑提升血鈣時所需劑量較大，而大劑量又容易引起低鉀、低鎂和低鈉血癥，因此，常需聯(lián)合補鉀，或與保鉀保鎂利尿劑如阿米洛利聯(lián)用，以防止低鉀和低鎂血癥的發(fā)生。如并發(fā)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(APS-1型)，則不建議使用噻嗪類藥物，以免出現(xiàn)低鉀血癥。由鈣受體失活性突變所致的低鈣血癥患者常伴有低鎂血癥，也不建議使用噻嗪類藥物。另外，在患者并發(fā)有其他疾病而需要用利尿劑時，建議選用噻嗪類利尿劑，而不是袢利尿劑。

除非發(fā)生嚴重高磷血癥，磷結(jié)合劑或低磷飲食常無必要。對于鈣受體失活性突變所致的低鈣血癥患者，由于尿鎂丟失過多，常需補充鎂劑。

癲癇的治療：建議癲癇發(fā)作時予以常規(guī)的抗癲癇治療，同時針對HP治療，在血鈣水平達標后逐漸減少抗癲癇藥物，部分患者可以停用抗癲癇藥物。

HP常并發(fā)白內(nèi)障，需手術(shù)治療。

HP患者常有骨微結(jié)構(gòu)異常和BMD升高，其臨床意義并不確定，不需特異性的治療。

隨訪監(jiān)測：治療期間，需監(jiān)測血鈣(用白蛋白水平校正)、血磷和血肌酐，在藥物劑量調(diào)整期間每周至每月檢測上述指標，藥物劑量穩(wěn)定后每半年檢測上述指標及尿鈣和尿肌酐；PHP患者還需監(jiān)測血PTH水平。

常規(guī)治療往往因治療不足導致長期肌肉抽搐或治療過度導致高血鈣或高尿鈣，因此需長期監(jiān)測血鈣和尿鈣。盡管HP患者空腹血鈣的目標值較為明確，但由于個體差異，可根據(jù)臨床癥狀進一步調(diào)整目標血鈣的水平。

HP患者可出現(xiàn)異位鈣化和腎結(jié)石，但很難區(qū)分是由于HP本身所致還是治療藥物引起，一般認為，只有高劑量的鈣劑和維生素D才有可能引起異位鈣化和腎結(jié)石。對于HP，治療前常需行腎臟超聲或CT檢查以確定是否存有腎結(jié)石或鈣質(zhì)沉著癥，治療期間可每5年重復一次檢查，如臨床癥狀出現(xiàn)變化，可將檢查提前。

科普教育：需重視科普教育，讓患者了解HP及PHP的病理生理、臨床表現(xiàn)和治療方面的一些知識，特別是讓患者及家人了解定期檢查隨訪的重要性，重視高尿鈣的危害，理解24 h尿鈣等一些繁瑣檢查的必要性，以預防或延緩長期并發(fā)癥的發(fā)生。

PTH替代治療

盡管使用大劑量鈣劑和活性維生素D，部分HP患者的血鈣仍然不能被提升到目標水平，并且，長期使用大劑量鈣劑和活性維生素D有可能引起高尿鈣、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥和異位鈣化。此外，用鈣劑和維生素D治療并不能解決由于PTH缺乏所致的骨轉(zhuǎn)換降低的問題。而使用PTH替代治療的明顯優(yōu)勢是PTH在糾正低鈣血癥的同時顯著降低了尿鈣水平，因此PTH替代治療與常規(guī)治療相比不會發(fā)生高尿鈣、腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥。并且能糾正常規(guī)治療不能糾正的骨代謝異常。

在激素缺乏導致的內(nèi)分泌疾病中，HP是最后一種應用激素替代治療的疾病，直至1996年Winer等才首次報告了用重組人甲狀旁腺素1-34片段(rhPTH1-34)治療HP的臨床研究結(jié)果。目前在臨床研究中，用于HP治療的PTH及其類似物包括兩種：rhPTH1-34(Teriparatide)和rhPTH1-84(Natpara)，后者于2015年1月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療HP。

PTH1-34：Winer等自1996年以來進行了多項關(guān)于PTH1-34治療HP的臨床研究，均能有效維持血鈣在目標范圍，且與傳統(tǒng)治療藥物(活性維生素D)相比尿鈣排泄明顯減少；2次/d可較1次/d注射明顯減少PTH1-34的劑量，且皮下注射泵可進一步減少用量。PTH1-34治療1年后，骨轉(zhuǎn)換指標水平顯著升高，全髖BMD顯著增加而橈骨遠端BMD顯著降低，小梁骨數(shù)量、礦化表面積及骨形成速率均顯著增加。

PTH1-84：與PTH1-34治療方案不同，臨床研究中采用在原有傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用每日或隔日1次固定劑量PTH1-84的方案。臨床研究顯示加用rhPTH1-84后，元素鈣和骨化三醇用量可顯著降低甚至停用，血磷水平顯著降低，尿鈣水平不增加或維持正常范圍；骨轉(zhuǎn)換指標水平顯著升高；腰椎BMD升高，全髖BMD不變或升高，而橈骨遠端BMD顯著降低。骨組織計量學研究結(jié)果與PTH1-34類似，應用PTH1-84亦可顯著增加骨轉(zhuǎn)換指標水平、皮質(zhì)骨多孔性及小梁骨數(shù)量。

由于rhPTH1-84非常昂貴，美國內(nèi)分泌學會推薦rhPTH1-84做為鈣劑和維生素D制劑的補充治療，用于單純傳統(tǒng)治療效果不佳的患者，包括：(1)血鈣波動較大，經(jīng)常出現(xiàn)明顯的低鈣血癥或高鈣血癥；(2)血磷和(或)鈣磷乘積控制不滿意；(3)調(diào)整傳統(tǒng)治療藥物后仍有高鈣尿癥導致的腎臟并發(fā)癥或泌尿系結(jié)石風險增加；(4)已有腎臟并發(fā)癥，包括腎臟鈣化、腎結(jié)石或慢性腎臟疾病；(5)口服藥物劑量過大；(6)并發(fā)影響鈣和維生素D吸收的胃腸道疾??；(7)CaSR激活性突變導致的常染色體顯性遺傳性低鈣血癥。

目前rhPTH1-84用法為起始劑量50 μg，皮下注射，1次/d；同時將原有活性維生素D劑量減半。開始用藥或調(diào)整劑量后每3~7天監(jiān)測血鈣水平，每4周調(diào)整rhPTH1-84的劑量，治療目標為停用活性維生素D，口服元素鈣減為500 mg/d，維持血鈣在正常低值水平。如原用元素鈣劑量較大，也可以從減少鈣劑劑量起始。劑量穩(wěn)定后，建議每3~6個月檢測血鈣磷水平，至少每年檢測1次尿鈣水平。

如需將rhPTH1-84治療改回傳統(tǒng)治療，建議停藥前檢測血清25OHD水平，確保25OHD在正常范圍。如為單純應用rhPTH1-84的患者，停藥前需要與傳統(tǒng)治療藥物短期重疊以待后者起效。在PTH治療向傳統(tǒng)治療轉(zhuǎn)換時，有時需要短時期增加傳統(tǒng)治療藥物劑量。

應用rhPTH1-84的不良事件包括高鈣血癥、低鈣血癥、肌肉骨骼癥狀、胃腸道癥狀等。目前并未觀察到應用rhPTH1-34或rhPTH1-84過程中骨肉瘤風險的增加。對于rhPTH1-84治療HP的療程，尚不明確。