編者按
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文章來(lái)源：中華糖尿病雜志, 2019,11(2) : 139-142
作者：戴冬君 陸靜毅 周健
單位：上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
摘要
糖化血紅蛋白（HbA1c）是評(píng)估糖尿病患者血糖控制水平的重要指標(biāo)，但具有一定的局限性。隨著持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）技術(shù)的發(fā)展，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）等新指標(biāo)，近年來(lái)逐漸引起重視。最新的研究證據(jù)表明TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥之間具有良好的相關(guān)性，并肯定了其在臨床試驗(yàn)評(píng)估以及治療方案制定等方面的重要意義。隨著更多循證證據(jù)的積累，以及CGM研發(fā)的推進(jìn)，未來(lái)TIR有望超越HbA1c成為血糖控制與管理的重要指標(biāo)之一。
糖化血紅蛋白（HbA1c）作為臨床重點(diǎn)關(guān)注的糖尿病相關(guān)指標(biāo)，在血糖控制評(píng)估以及臨床決策中占重要地位。但僅關(guān)注HbA1c可能會(huì)遺漏一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)（如低血糖等）和臨床效益（如某治療方案可改善血糖波動(dòng)而對(duì)HbA1c無(wú)明顯影響）。隨著持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）的不斷發(fā)展，CGM測(cè)定的多種葡萄糖指標(biāo)在科研和臨床中應(yīng)用漸廣，彌補(bǔ)了HbA1c的不足。其中，葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range, TIR）作為新指標(biāo)，近年來(lái)逐漸引起重視。
一、TIR的定義
1．TIR的定義：
狹義的TIR是指24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9~10.0 mmol/L，或?yàn)?.9~7.8 mmol/L）的時(shí)間（通常用min表示）或其所占的百分比。在CGM報(bào)告中，TIR可以餅圖的形式直觀表示。通常所說(shuō)的TIR為狹義的TIR，而廣義的TIR可以指葡萄糖處于不同范圍內(nèi)（低值、高值）的時(shí)間，臨床中亦應(yīng)對(duì)廣義的TIR進(jìn)行定量。在2017年《CGM臨床應(yīng)用國(guó)際專家共識(shí)》中，為了反映低血糖和高血糖事件的緊急性并指導(dǎo)臨床決策，將低血糖和高血糖分為不同等級(jí)：血糖介于3.0~3.9 mmol/L和10.0~13.9 mmol/L分別屬于1級(jí)低血糖和1級(jí)高血糖。出現(xiàn)1級(jí)低/高血糖時(shí)，需對(duì)患者進(jìn)行密切的血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)實(shí)際需要采取相應(yīng)措施；血糖<3.0 mmol/L和>13.9 mmol/L分別屬于2級(jí)低血糖和2級(jí)高血糖，出現(xiàn)這種情況時(shí)，則需立即采取相關(guān)措施以改善低/高血糖狀態(tài)；3級(jí)低血糖，又稱為嚴(yán)重低血糖，無(wú)特定血糖閾值，指因發(fā)生意識(shí)障礙而需要他人援助的低血糖（圖1）[1]。廣義的TIR應(yīng)根據(jù)上述不同范圍分別進(jìn)行定量。當(dāng)然，在臨床應(yīng)用中，通常將TIR與其他血糖指標(biāo)結(jié)合起來(lái)以綜合反映個(gè)體血糖全貌。
圖1 低/高血糖的分級(jí)
2．TIR的源起：
糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT）和英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study, UKPDS）確立了HbA1c在血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)中的重要地位[2,3]，但越來(lái)越多的證據(jù)表明HbA1c具有一定局限性：HbA1c無(wú)法提供每日低血糖或高血糖、短期血糖波動(dòng)等相關(guān)信息，同一HbA1c數(shù)值可能對(duì)應(yīng)不同的TIR值（圖2）；HbA1c的水平受患者血紅蛋白量、血紅蛋白壽命等因素的影響，無(wú)法準(zhǔn)確反映貧血、血紅蛋白病、缺鐵性貧血、妊娠等狀態(tài)下患者的血糖控制情況；對(duì)個(gè)體來(lái)說(shuō)，患者的HbA1c水平升高時(shí)，無(wú)法為臨床工作者提供調(diào)整治療方案的具體建議，且即使患者的血紅蛋白水平處于正常范圍，有研究表明HbA1c與平均血糖之間的關(guān)系存在相當(dāng)大的個(gè)體間差異[4]。
注：上圖中灰色區(qū)域?yàn)?.9~10.0 mmol/L的葡萄糖控制目標(biāo)范圍；下圖為A、B放大版情況說(shuō)明；TIR：24 h為葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間
圖2 糖尿病患者糖化血紅蛋白為7%時(shí)可表現(xiàn)為不同血糖波動(dòng)模式及TIR結(jié)果
1971年，測(cè)定毛細(xì)血管全血的血糖儀的發(fā)明，使日常血糖監(jiān)測(cè)更為便利，患者利用血糖儀進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG）可在一定程度反映患者的全天血糖波動(dòng)情況，但難以察覺夜間隱匿性高/低血糖，且有耗時(shí)、痛苦等缺點(diǎn)。1999年問(wèn)世的CGM技術(shù)使糖尿病監(jiān)測(cè)技術(shù)的檢體從血液轉(zhuǎn)為組織間液，且可提供連續(xù)、全面的全天血糖變化信息，填補(bǔ)了HbA1c以及傳統(tǒng)的SMBG的監(jiān)測(cè)盲區(qū)，是糖尿病代謝監(jiān)測(cè)的未來(lái)趨勢(shì)之一。傳統(tǒng)的CGM系統(tǒng)具有微創(chuàng)、使用壽命較短等缺點(diǎn)，且需同時(shí)進(jìn)行SMBG用于校正，而新型的CGM系統(tǒng)無(wú)需校正，且傳感器探頭壽命可達(dá)2周，患者體驗(yàn)更佳。無(wú)創(chuàng)、壽命更長(zhǎng)、價(jià)格更低廉、更便捷且更準(zhǔn)確的CGM技術(shù)正迅速發(fā)展，未來(lái)有望完全取代基于指尖采血的血糖監(jiān)測(cè)方式[5]，亦使獲取患者完整的血糖譜更為便利?；贑GM的新的指標(biāo)，如TIR等將逐漸成為血糖監(jiān)測(cè)的常規(guī)重要指標(biāo)之一。
TIR是一個(gè)簡(jiǎn)易、直觀的指標(biāo)，與糖尿病患者的個(gè)人訴求和生活質(zhì)量密切相關(guān)。近期一項(xiàng)納入了4 268例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到最優(yōu)的TIR是1型糖尿病患者自主選擇某種治療方案的最大動(dòng)因[6]。另一項(xiàng)在線調(diào)查納入了3 455例糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)TIR是1型糖尿病患者、有或無(wú)胰島素治療的2型糖尿病患者最關(guān)注的主要指標(biāo)。此外與僅進(jìn)行HbA1c監(jiān)測(cè)相比，TIR可更好地反映急性血糖干預(yù)后的效果[7]。2017年《CGM臨床應(yīng)用國(guó)際專家共識(shí)》推薦TIR為CGM標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告中應(yīng)包括的14個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)之一[1]。
二、TIR的臨床意義
CGM是計(jì)算TIR的最佳工具。如用SMBG數(shù)據(jù)計(jì)算TIR，一般要求檢測(cè)點(diǎn)至少為7點(diǎn)（三餐前后 睡前）。有研究表明CGM與SMBG計(jì)算的TIR結(jié)果相似，但CGM所提供的葡萄糖信息更全面[8]，因此目前兩種方法測(cè)定的TIR在研究中均有應(yīng)用，但以CGM測(cè)定的TIR為主。
1．TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系：
目前已有眾多研究使用TIR作為評(píng)估血糖控制水平的指標(biāo)，但關(guān)于TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性的研究甚少。近期陸靜毅等為探究CGM測(cè)定的TIR與2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變（DR）的相關(guān)性，納入3 262例住院2型糖尿病患者。研究發(fā)現(xiàn)，DR更嚴(yán)重的患者的TIR更低、血糖波動(dòng)參數(shù)更高。隨著TIR四分位數(shù)的上升，各嚴(yán)重程度DR的患病率均顯著下降，且DR的嚴(yán)重程度與TIR四分位數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)[9]。多分類Logistic回歸分析顯示，在校正了年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病病程、血壓、血脂及HbA1c水平后，TIR與不同嚴(yán)重程度的DR仍顯著相關(guān)。與最低四分位數(shù)相比，TIR位于最高四分位的患者發(fā)生任意嚴(yán)重程度DR的風(fēng)險(xiǎn)降低了47%，輕度非增殖性DR風(fēng)險(xiǎn)降低44%，中度非增殖性DR風(fēng)險(xiǎn)降低62%，威脅視力的DR風(fēng)險(xiǎn)降低47%。TIR與DR的相關(guān)性在進(jìn)一步校正血糖波動(dòng)參數(shù)后有所下降，但TIR與發(fā)生任意嚴(yán)重程度DR的相關(guān)性仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，CGM測(cè)定的TIR與2型糖尿病患者DR有關(guān)，其相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c，提示TIR是一個(gè)有意義的血糖控制指標(biāo)，應(yīng)引起更多的重視。
隨后，Beck等[10]發(fā)表的研究成果亦為支持TIR與糖尿病微血管病變的相關(guān)性提供了證據(jù)。該研究納入了DCCT中的1 440例糖尿病患者，通過(guò)SMBG獲取患者的7點(diǎn)血糖數(shù)據(jù)以計(jì)算TIR，并隨訪評(píng)估患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展及微量白蛋白尿情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIR與微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，TIR每降低10個(gè)百分點(diǎn)，DR進(jìn)展的危險(xiǎn)率增加64%，微量白蛋白尿進(jìn)展的危險(xiǎn)率增加40%，提示TIR可作為臨床試驗(yàn)中的有效終點(diǎn)指標(biāo)。
目前的研究尚存在一定局限性：首先研究?jī)H探明了TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)關(guān)系，對(duì)于二者的因果關(guān)系無(wú)法提供更多信息；此外，研究聚焦于糖尿病視網(wǎng)膜病變及腎病，尚未關(guān)注包括神經(jīng)病變、心血管疾病等在內(nèi)的其他糖尿病并發(fā)癥。因此需要開展更多的研究來(lái)進(jìn)一步探究TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥間的關(guān)系，為TIR在臨床實(shí)踐中的推廣提供循證證據(jù)。
2．TIR作為臨床試驗(yàn)評(píng)估指標(biāo)：
Kowalski和Dutta[11]指出，目前臨床中已引入眾多糖尿病新療法，但人群中HbA1c水平并未因此得到顯著改善，因此以HbA1c為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的評(píng)估無(wú)法全面體現(xiàn)這些新治療方案的臨床價(jià)值。糖尿病臨床試驗(yàn)所依賴的最佳評(píng)估指標(biāo)之一是低/高血糖，可使用葡萄糖處于目標(biāo)范圍閾值之上和之下的時(shí)間及時(shí)間百分比，以及相應(yīng)范圍的曲線下面積來(lái)評(píng)估。此外，各降糖藥物的藥理學(xué)特征不同，受試者的血糖可能會(huì)在一天內(nèi)的任意時(shí)段發(fā)生變化，而CGM是唯一可以對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行全天測(cè)定的工具，因此只有CGM可全面評(píng)估降糖藥對(duì)血糖的作用[12]。目前許多臨床試驗(yàn)已將CGM用作療效評(píng)估工具，將CGM測(cè)定的TIR以及其他血糖相關(guān)參數(shù)作為試驗(yàn)中血糖控制的重要指標(biāo)。如為評(píng)估新型SGLT1/2雙效抑制劑索格列凈與胰島素聯(lián)合使用的療效，Sands等[13]將33例接受胰島素治療的1型糖尿病患者隨機(jī)分至索格列凈組或安慰劑組，研究結(jié)束時(shí)索格列凈組TIR從基線的54.0%提高至68.2%；與安慰劑組的40.2%相比，索格列凈組全天血糖處于高血糖的時(shí)間下降至25%，且低血糖事件未增加，肯定了索格列凈用于1型糖尿病患者的有效性和安全性。
由于臨床試驗(yàn)的研究目的不同，計(jì)算TIR時(shí)所使用的葡萄糖目標(biāo)范圍并不完全相同。有學(xué)者將CGM測(cè)量的TIR（4.4~7.8 mmol/L）作為主要有效終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)在甘精胰島素300 U/ml（Gla-300）組和100 U/ml（Gla-100）組之間TIR無(wú)顯著差別，但使用Gla-300治療的患者血糖曲線更平滑[14]。Feig等[15]納入了325例懷孕和計(jì)劃懷孕的1型糖尿病女性患者，比較了使用CGM或毛細(xì)血糖測(cè)定進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)對(duì)孕產(chǎn)婦血糖控制和新生兒健康結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)在懷孕期間使用CGM的受試者TIR（3.5~7.8 mmol/L）更高、高血糖事件更少，嚴(yán)重低血糖事件和處于低血糖范圍的時(shí)間與對(duì)照組無(wú)顯著差別，新生兒健康狀況顯著提升。
3．TIR與閉環(huán)系統(tǒng)的研發(fā)：
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)文件指出，TIR是評(píng)估閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)能否將葡萄糖保持在預(yù)定范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)之一。在評(píng)估TIR時(shí)，要同時(shí)評(píng)估高于和低于目標(biāo)范圍的葡萄糖值，并關(guān)注TIR與其他血糖指標(biāo)的關(guān)系[16]。Russell等[17]比較了一種可穿戴式閉環(huán)胰島素自動(dòng)輸注系統(tǒng)與胰島素泵對(duì)1型糖尿病患者血糖的影響，發(fā)現(xiàn)該胰島素自動(dòng)輸注系統(tǒng)將受試者血糖維持在3.9~10.0 mmol/L的時(shí)間更長(zhǎng)，從而認(rèn)為該裝置可更有效地控制血糖。Tauschmann等[18]比較了接受晝夜混合閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)與傳感增強(qiáng)型胰島素泵治療的1型糖尿病患者的血糖控制情況，將隨機(jī)化后12周葡萄糖濃度在3.9~10.0 mmol/L范圍的TIR作為主要終點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)閉環(huán)組TIR明顯高于胰島素泵組（65%比54%），表明在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，混合閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)可有效改善葡萄糖控制水平。
4．TIR與治療方案的制定：
CGM的功能是監(jiān)測(cè)組織間液的葡萄糖水平，其最終目標(biāo)是改善糖尿病患者代謝控制水平，因此將TIR與其他血糖指標(biāo)結(jié)合起來(lái)更具臨床意義?？蓪bA1c與2級(jí)低血糖時(shí)間聯(lián)合，或?qū)IR與2級(jí)低血糖時(shí)間聯(lián)合作為復(fù)合參數(shù)以評(píng)估臨床試驗(yàn)中治療方案的有效性。此外，HbA1c 低血糖 體重增加、HbA1c 血壓 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或HbA1c 血壓 LDL-C 心血管疾病高危者服用阿司匹林 戒煙等也可以作為聯(lián)合指標(biāo)?；谝陨显u(píng)價(jià)指標(biāo)的糖尿病綜合管理方案強(qiáng)調(diào)在減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的同時(shí)，以患者為中心制定出個(gè)性化的治療方案[1]。目前治療方案多基于HbA1c而制定，而HbA1c無(wú)法精確反映低血糖，因此可以通過(guò)TIR直觀地識(shí)別出顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的治療手段，并相應(yīng)地對(duì)治療方案加以優(yōu)化，以減少低血糖事件[13]。
三、未來(lái)展望
HbA1c是糖尿病管理的重要指標(biāo)之一，但即使HbA1c達(dá)標(biāo)，患者仍然會(huì)有低血糖、急性高血糖、血糖波動(dòng)過(guò)大等風(fēng)險(xiǎn)。CGM技術(shù)提供了包括TIR、低血糖、急性高血糖以及血糖波動(dòng)等全方位的血糖參數(shù)，彌補(bǔ)了HbA1c的不足。已有一些研究和證據(jù)證明了TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥之間的相關(guān)性，并肯定了其在臨床試驗(yàn)評(píng)估以及治療方案制定等方面的積極意義。隨著更多循證證據(jù)的積累，以及CGM研發(fā)的推進(jìn)，使TIR未來(lái)有望超越HbA1c成為血糖控制與管理的主要評(píng)估指標(biāo)之一。
嚴(yán)重低血糖的血糖范圍是（）
A.3.0~3.9 mmol/L
B.<3.0 mmol/L
C.無(wú)具體值，有伴發(fā)癥狀，需他人援助
患者血糖處于10.0~13.9 mmol/L應(yīng)采取的措施是（）
A.立即采取相關(guān)措施以改善血糖狀態(tài)
B.對(duì)患者進(jìn)行密切的血糖監(jiān)測(cè)，并根據(jù)實(shí)際需要采取相應(yīng)措施
C.無(wú)需采取措施
采用SMBG數(shù)據(jù)計(jì)算TIR時(shí)，檢測(cè)點(diǎn)的基本要求是（）
A.三餐前后
B.三餐前后 睡前
C.三餐前后 睡前 夜間
以下說(shuō)法不是形容TIR的優(yōu)勢(shì)的是（）
A.可以捕獲急性血糖干預(yù)的效果
B.與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性獨(dú)立于HbA1c
C.單獨(dú)應(yīng)用于臨床以評(píng)估患者的血糖控制情況
能較好評(píng)估閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)將葡萄糖保持在預(yù)定范圍內(nèi)成功程度的指標(biāo)是（）
A.葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間（TIR）
B.平均血糖C. HbA1c
1. C 2. B 3. A 4. A 5. B
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