神經(jīng)系統(tǒng)之變性疾病
變性疾病，是一組原因不明的、以神經(jīng)元原發(fā)性變性為主要病變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
其共同的病變特點(diǎn)在于，某1～2個(gè)功能系統(tǒng)的神經(jīng)元被選擇性地累及，從而引起受累部位的神經(jīng)元萎縮、死亡、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，繼而產(chǎn)生受累部位特定的臨床表現(xiàn)。
常見的變性疾病有：
①累及大腦皮質(zhì)：阿爾茨海默病和Pick病，主要表現(xiàn)為癡呆；
②累及基底節(jié)和腦干：Huntington病、Parkinson病、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙；
③累及小腦和脊髓：Friedriech共濟(jì)失調(diào)和共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)；
④累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元：肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化及脊髓性肌萎縮，主要表現(xiàn)為肌無力。
阿爾茨海默病
阿爾茨海默病 (Alzheimer disease, AD) ，是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦皮質(zhì)變性疾病，是老年人群癡呆的最主要原因。
AD多在50 歲以后起病，隨著年齡增長(zhǎng)，其發(fā)病率有增高趨勢(shì)， 84歲以上人群可達(dá)47%。
臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、判斷力、情感障礙和行為失常等認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)，后期患者可陷入木僵狀態(tài)。
患者通常在發(fā)病后5～10年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭。
病因及發(fā)病機(jī)制
阿爾茨海默病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明。
其發(fā)病，涉及β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)微管結(jié)合蛋白tau 的沉積、炎癥反應(yīng)、遺傳、認(rèn)知損害等其他危險(xiǎn)因素。
本病多為散發(fā)，但至少5～10% 為家族性，與本病有關(guān)的基因定位于第21、第19 、第14和第1號(hào)染色體。
研究證實(shí)AD患者的乙酰膽堿合成、釋放和攝取功能損害，其最主要的改變是基底核神經(jīng)元的大量缺失導(dǎo)致其投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域的乙酰膽堿能纖維減少。
目前認(rèn)為，阿爾茨海默病的基本病變是由β-淀粉樣蛋白和tau在腦組織內(nèi)的特定部位蓄積，形成斑塊和纏結(jié)所致。
β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，是觸發(fā)AD發(fā)病的關(guān)鍵事件。
β-淀粉樣蛋白，是由一種跨膜糖蛋白 APP (amyloid precursor protein，淀粉樣前體蛋白) 異常降解產(chǎn)生，其基因位于第21號(hào)染色體。
β-淀粉樣蛋白具有高度聚合傾向，隨著β-淀粉樣蛋白的聚合增多形成大聚合體，最終在腦組織內(nèi)沉積形成斑塊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，并引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷。
實(shí)際上，β-淀粉樣蛋白的少量聚集也可致病，它能損害神經(jīng)傳遞，對(duì)神經(jīng)元和突觸末端都有毒性。
β-淀粉樣蛋白還能導(dǎo)致tau過磷酸化，進(jìn)而使tau從軸突重新分布于樹突和神經(jīng)細(xì)胞體，失去結(jié)合微管的能力，并聚集形成纏結(jié)，致使神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡。
第19號(hào)染色體上編碼脂蛋白 E(ApoE) 的基因位點(diǎn)，對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病有重要影響，ApoE的變異體?4可促進(jìn)β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生沉積。
金屬離子鋁、鋅、銅等可能參與β-淀粉樣蛋白沉積和氧化還原反應(yīng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而影響阿爾茨海默病的發(fā)生。
病理變化
患者的大腦皮質(zhì)，呈現(xiàn)不同程度萎縮、腦回變窄、腦溝增寬，病變尤以額葉、顳葉、頂葉最為顯著；切面可見代償性的腦室擴(kuò)張。
光鏡下，本病的主要病理學(xué)改變?yōu)?/span>老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、顆?？张葑冃?/span>、Hirano小體形成等。
1. 老年斑 (senile plaque)，也稱神經(jīng)斑 (neuritic plaque) 為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，呈圓球形，直徑為20～200μm, 可見于海馬、杏仁核、新皮質(zhì)。其本質(zhì)為退變的神經(jīng)突起圍繞中心淀粉樣物質(zhì)，HE染色呈
嗜伊紅染色的團(tuán)塊狀，中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆粒或絲狀物質(zhì)。銀染顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán) , 免疫組化染色顯示淀粉樣中心含β-淀粉樣蛋白。
電鏡下，老年斑是由多個(gè)異常擴(kuò)張彎曲的變性軸突終末及淀粉樣細(xì)絲構(gòu)成。
2. 神經(jīng)原纖維纏結(jié) (neurofibrillary tangles)
為細(xì)胞內(nèi)病變，神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，銀染可清晰顯示。電鏡證實(shí)此結(jié)構(gòu)為7～10 nm雙螺旋纏繞的微絲構(gòu)成，主要成分是過磷酸化的 tau蛋白。多見于皮質(zhì)神經(jīng)元，特別是內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬、杏仁核、基底前腦和中縫核的錐體細(xì)胞。
3. 顆?？张葑冃?/span> (granulovacuolar degeneration )
表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)小空泡，內(nèi)含嗜銀顆粒，多見于海馬錐體細(xì)胞。
4. Hirano小體
為位于神經(jīng)細(xì)胞樹突近端的棒狀嗜酸性包涵體，生化分析證實(shí)大多為肌動(dòng)蛋白，多見于海馬錐體細(xì)胞。
上述均為非特異性病變，可見于無特殊病變之老齡腦，僅當(dāng)其數(shù)目增多達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，且分布在特定的部位，并結(jié)合臨床才能作出 阿爾茨海默病的診斷。
Parkinson病
Parkinson病（PD），即帕金森病，又稱原發(fā)性震顫性麻痹 (paralysis agitans) , 是一種紋狀體黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損害導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病，以運(yùn)動(dòng)功能減退為特征。
臨床表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直 姿勢(shì)及步態(tài)不穩(wěn) 多發(fā)生于50~80歲。
病因及發(fā)病機(jī)制
PD與紋狀體黑質(zhì)神經(jīng)元缺失、線粒體損傷、蛋白異常蓄積有關(guān)，但其病因和確切機(jī)制迄今尚不清楚。
許多環(huán)境因素可增加PD的易感性，其中最密切的是 MPTP(1-甲基 -4苯基1,2,3,6四氫基吡啶），它可導(dǎo)致黑質(zhì)神經(jīng)元死亡，出現(xiàn)Lewy小體樣包涵體。也有學(xué)者認(rèn)為PD為加速性老化病，或?yàn)閱位蝻@性遺傳病等。
至今已發(fā)現(xiàn)有6種基因與常染色體顯性或隱性的帕金森病有關(guān)，其中最重要的是PARK-I基因，它與α-突觸核蛋白有關(guān)，基因突變后，α-突觸核蛋白的功能丟失，形成具有特征性的Lewy小體。
對(duì)帕金森病的組織學(xué)研究觀察發(fā)現(xiàn)，患者存在一種遺傳的對(duì)外界環(huán)境因子的易感性，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元損傷，致使多巴胺不足，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn)，引起神經(jīng)功能紊亂。
病理變化
特征性的肉眼改變是黑質(zhì)和藍(lán)斑脫色。
光鏡下，該處的神經(jīng)黑色素細(xì)胞喪失，殘留的神經(jīng)細(xì)胞中有特征性的Lewy小體形成。該小體位于胞質(zhì)內(nèi)，呈圓形，中心嗜酸性著色，折光性強(qiáng)，邊緣著色淺。
中腦黑質(zhì)脫色
臨床上患者表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少、姿勢(shì)及步態(tài)不穩(wěn)、起步及止步困難和假面具樣面容等。PD病程在10年以上，患者多死于繼發(fā)感染或摔傷。
備注
原發(fā)性震顫性麻痹 (paralysis agitans)
α-突觸核蛋白(α -synuclein)
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