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患者，女性，69歲。2012年初刺激性干嗽，2012年2月行胸部CT【圖1】示左主支氣管開口處后壁隆起。2012.5月復(fù)查胸部CT【圖2】可見隆突處支氣管管壁明顯增厚，左主支氣管開口狹窄。外院行氣管鏡示左主支氣管狹窄，活檢病理示腺鱗癌。2012.6月收入我科。

【圖1】

【圖2】

既往史：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病、不穩(wěn)定性心絞痛病史，基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死。

查體：KPS：80分，氣促評(píng)分：2級(jí)。全身皮膚無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。呼吸平穩(wěn)，雙側(cè)呼吸動(dòng)度對(duì)稱，雙側(cè)觸覺語(yǔ)顫對(duì)稱，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音略粗，未聞及干濕性啰音。心腹未見陽(yáng)性體征。

入院后行氣管鏡檢查，發(fā)現(xiàn)隆突處近左主支氣管開口的地方，黏膜彌漫性增厚，表面血管豐富，管腔狹窄。我們給患者進(jìn)行氣管鏡下氬氣刀+二氧化碳冷凍削瘤治療后，管腔明顯增寬。

從胸部CT所見存在管腔外病變，于是我們?cè)跉夤茜R引導(dǎo)下給患者進(jìn)行了125I粒子植入，一共植入4枚。

這是植入過程的情況：

患者2012年發(fā)病，左主支氣管病變，病理示腺鱗癌，考慮有腺癌成分行基因檢測(cè)，但是EGFR未見突變。目前我們進(jìn)行了局部消融治療：氣管鏡下治療聯(lián)合125I粒子植入（4枚，0.6mCi），我們建議她同時(shí)配合全身化療，于是她返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行了一線化療，方案為培美曲塞+卡鉑2周期的治療，但是化療期間出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，同時(shí)伴有消化道反應(yīng)2級(jí)?；颊邿o法耐受，因而也使其拒絕繼續(xù)化療。

直到2014年4月，患者因氣短、咳嗽癥狀再次加重，回我院就診。入院后，氣管鏡檢查顯示左主支氣管開口處出現(xiàn)黏膜彌漫性增厚，考慮局部病變進(jìn)展。之后我們給予患者氣管鏡引導(dǎo)下瘤內(nèi)藥物注射（注射恩度+順鉑），治療后可以看到治療區(qū)比較明顯的壞死物形成，治療療效較好。本想讓患者每周做1次，連續(xù)做四4次，但是患者拒絕未再進(jìn)行。

2014年4月

2015年11月，患者因咳嗽加重再次返回醫(yī)院，此時(shí)病變進(jìn)一步進(jìn)展，右主支氣管受累，氣管下端黏膜明顯增厚。

2015-11-1

從CT上也能看到，管腔明顯狹窄，管壁彌漫性增厚。

首先排除外科手術(shù)，考慮局部治療和全身治療。

局部治療：瘤內(nèi)藥物注射、熱消融（APC、激光）、PDT（光動(dòng)力治療）、氣管內(nèi)支架、125I粒子植入術(shù)、外放療。

控制腫瘤生長(zhǎng)——瘤內(nèi)藥物注射

瘤內(nèi)藥物注射指在氣管鏡的引導(dǎo)下應(yīng)用注射針，向病變部位注入化療藥物，從而控制腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)技術(shù)早在1986年就已進(jìn)行，最初注射無水乙醇，后來逐漸發(fā)展為化療藥物，還有一些基因藥物（如下表）。

我們科也開展了相關(guān)的研究工作。這是一個(gè)左下葉手術(shù)后殘端復(fù)發(fā)的肺鱗癌患者，進(jìn)行氣管鏡下削瘤后，我們針對(duì)手術(shù)殘端處病變粘膜下注射恩度＋順鉑的治療，5個(gè)月后可以看到局部瘢痕形成，治療有效【圖3】。

圖3

早期中央型肺癌的PDT治療

日本有一項(xiàng)研究，使用PDT的204位早期中央型肺癌進(jìn)行回顧性分析，共264處病變。光敏劑為Photofrin 2mg/kg，IV , 24~48 h 照射和NPe6 40mg/㎡，40h照射。結(jié)果顯示224處病變（84.8%）獲得完全緩解。

繼續(xù)分層分析，按浸潤(rùn)深度分為4組：

當(dāng)病變＜1cm時(shí)，CR率可以達(dá)到93%以上。結(jié)論：浸潤(rùn)深度<1cm的早期中央型肺癌是使用PDT的最佳適應(yīng)證。

PDT對(duì)于放射性隱匿性肺癌而言，CR率為64%；<1cm 76～100%，5年生存率的平均值大約為50%。主要與腫瘤因素（即大小和部位）、對(duì)治療的臨床反應(yīng)程度、患者整體的身體狀況（KPS、PS評(píng)分）有關(guān)，還要除外非癌癥死亡的可能性。

下表是從上世紀(jì)80年代至今，針對(duì)PDT治療早期肺癌的研究，從表中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于早期肺癌來說，5年生存率較高。

對(duì)腔內(nèi)阻塞的患者，對(duì)比PDT與Nd：YAG激光治療后1個(gè)月的有效率（55%比30%），說明光動(dòng)力治療維持管腔通暢持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)。

PDT的并發(fā)癥相對(duì)來說低于Nd：YAG激光治療，主要并發(fā)癥是光敏反應(yīng)、肺炎、輕微發(fā)熱。

這是國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)肺癌的內(nèi)鏡介入治療技術(shù)的相關(guān)比較： 

包括激光、高頻電刀、光動(dòng)力、冷凍、硅酮支架、近距離放療，從中可以看出，對(duì)于氣管腫瘤伴急性呼吸困難者，激光和高頻電刀效果更優(yōu)。對(duì)于氣管支氣管腫瘤不伴有急性呼吸困難來說，由于PDT具有延遲效果，還可控制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，所以適合這類患者的治療。

那么PDT的原理是什么？

光敏劑進(jìn)入人體內(nèi)，和腫瘤細(xì)胞具有高親和性，在40小時(shí)后腫瘤細(xì)胞內(nèi)具有較高的光敏劑濃度在這時(shí)給予特定波長(zhǎng)的光進(jìn)行照射后，光敏劑很快從基態(tài)轉(zhuǎn)化為激發(fā)態(tài)，進(jìn)入三線激發(fā)態(tài)，將它的能量傳遞給氧，形成氧自由基。氧自由基和體內(nèi)的線粒體等結(jié)合，起到腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡的作用，同時(shí)還可以引發(fā)炎性反應(yīng)，使得微血管閉塞。

總結(jié)一下PDT的作用機(jī)制是什么？

通過作用于腫瘤細(xì)胞的微血管造成血管完全封閉，使腫瘤組織缺氧和營(yíng)養(yǎng)枯竭，從而導(dǎo)致腫瘤組織壞死；PDT可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫效應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的各種免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，引起局部炎癥反應(yīng)、趨化細(xì)胞因子、活化補(bǔ)體等多種免疫分子，從而有效清除腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)有很好的控制作用。間質(zhì)是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的「瘤床」，對(duì)物質(zhì)擴(kuò)散、運(yùn)輸和新生血管形成具有重要作用，間質(zhì)中光敏劑含量很高，PDT對(duì)間質(zhì)的破壞，對(duì)于防止腫瘤的殘留或復(fù)發(fā)很重要。

從圖中所見光動(dòng)力治療需要光源、光敏藥物，因而PDT是一種藥械聯(lián)合技術(shù)

這是國(guó)外目前所用的光敏劑：

光敏劑分為卟啉類、葉綠素和染料三大類，第一代光敏劑：卟啉類衍生物：Photofrin（卟吩姆鈉）、喜泊分、Photosan（德國(guó)）、 Photogem（俄羅斯）。

特點(diǎn)：療效肯定，成分復(fù)雜，皮膚中排泄緩慢，避光時(shí)間長(zhǎng)。

這是在按暗室內(nèi)注入光敏劑的過程：

注入光敏劑后，如何選擇光動(dòng)力照射時(shí)機(jī)？

我們希望光敏劑在腫瘤組織中，光敏劑的濃度越高越好；在正常組織中，光敏劑的濃度越低越好。當(dāng)正常組織中，光敏劑的濃度低于損傷閾值以下，到腫瘤組織中光敏劑損傷閾值以下，也就是40～90h內(nèi)進(jìn)行光動(dòng)力治療的療效是最好的。

患者進(jìn)行光動(dòng)力照射：

選擇適用于管腔內(nèi)照射的柱狀光線：

這是我們給患者進(jìn)行照射的整個(gè)過程：

選用劑量：630nm，3cm光纖；功率密度100mW/cm2；能量密度200J/cm2；照射2次，每次照射的總時(shí)間為900s。

術(shù)后如何給病人進(jìn)行避光指導(dǎo)？

避光指南

從之前的治療過程能看出患者的依從性較差，她覺得好轉(zhuǎn)就不會(huì)來醫(yī)院看病。直到2018年11月又因?yàn)榇飦淼轿以壕驮\，這次我們看到左主支氣管和右主支氣管進(jìn)行性加重。我們又進(jìn)行了激光、冷凍這些消融治療，管腔擴(kuò)寬后，建議患者進(jìn)行基因檢測(cè)，考慮有無靶向藥物或者免疫治療。但是家屬考慮患者75歲，年齡較大，且心臟功能不好，未進(jìn)一步治療。

2018-11-30

2019年1月，患者癥狀再次加重，返回醫(yī)院，此時(shí)的狀況基本被「打回原形」。

2019-01-12

整個(gè)治療過程基本都是以氣管鏡下介入治療為主，其中PDT維持患者將近3年的時(shí)間，我們認(rèn)為PDT可以作為治療的選擇。另一方面，我們也建議患者放支架后進(jìn)行放療，因?yàn)榧韧环暖熯^一次，并沒有進(jìn)行規(guī)律的放療，但是患者顧慮較多，最終依然選擇PDT。

這是我們給患者做的第二次PDT，當(dāng)時(shí)考慮到患者左主支氣管還有上次治療的瘢痕狹窄，所以給她使用球囊局部擴(kuò)張。

但正是因?yàn)檫@次的治療，出現(xiàn)了一些問題……

患者當(dāng)時(shí)光照約4h后，突發(fā)喘憋、呼吸困難，血氧飽和度進(jìn)一步下降，當(dāng)時(shí)在麻醉下插管后發(fā)現(xiàn)壞死物質(zhì)形成一個(gè)類似活瓣的東西，完全堵塞主氣管管腔。清理后癥狀完全緩解。但是還沒到第二天進(jìn)行第二次照射時(shí)，患者再次出現(xiàn)呼吸困難，可以看到大量壞死物質(zhì)把兩側(cè)支氣管堵塞的很厲害，我們?cè)俅吻謇韷乃牢?。之后我們改變了照射的策略，我們開始單側(cè)照射，患者的治療后壞死物形成堵塞管腔的程度明顯減輕，期間也沒有較危重的呼吸困難。PDT治療后，管腔較之前明顯擴(kuò)寬。

患者治療3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查，管腔較好，局部黏膜修復(fù)較好。最初取病理是低分化鱗癌伴腺癌分化，這次再取病理未看到明顯的腫瘤細(xì)胞。

2019年4月

這是當(dāng)時(shí)復(fù)查CT的結(jié)果，管腔明顯增寬。

并發(fā)癥（常見）：光過敏性皮炎（皮膚瘙癢、紅疹、水泡、前額、手背部水腫），疼痛，發(fā)熱，咳嗽、咳痰、胸悶，呼吸困難。

并發(fā)癥（嚴(yán)重、少見）：

患者第一次PDT后局部出現(xiàn)輕度瘢痕狹窄，但沒有癥狀。

1、雙靶向性：藥物靶向性和光照靶向性

2、可重復(fù)性：癌細(xì)胞對(duì)光敏藥物無耐藥性；光敏劑本身低毒

3、兼容性：?jiǎn)为?dú)或與其它療法聯(lián)合應(yīng)用

4、微創(chuàng)性：治療無需手術(shù)，借助光纖、內(nèi)窺鏡和其它介入技術(shù)

5、實(shí)用性：設(shè)備操作簡(jiǎn)單、治療過程易于掌握

6、美觀性：保護(hù)容貌及重要器官功能

注：整體治療過程相對(duì)簡(jiǎn)單，但是治療后的并發(fā)癥需要嚴(yán)格觀察。

我們總結(jié)一下這個(gè)病例，氣管鏡下的介入治療包括內(nèi)鏡下治療（二氧化碳冷凍、激光、APC），氣管鏡下引導(dǎo)的瘤內(nèi)藥物注射，還有125I粒子植入、全身化療。這是腫瘤的多種治療方式的綜合結(jié)合，因而現(xiàn)在我們說腫瘤的治療方法也是多種方法共同結(jié)合來進(jìn)行的。

PDT后最主要的問題要密切關(guān)注呼吸道癥狀，鱗癌的患者照射后數(shù)小時(shí)壞死物形成，病例中的患者是腺鱗癌，4小時(shí)后就出現(xiàn)了明顯的呼吸困難，需要及時(shí)處理。而低度惡性的腺樣囊性癌照射后壞死物形成可能發(fā)生在幾天后，對(duì)于這種患者也不能掉以輕心。對(duì)于這個(gè)患者，雙側(cè)支氣管病變，擬行光動(dòng)力治療，建議單側(cè)的照射，避免雙側(cè)同時(shí)照射。

問題1：本例的光動(dòng)力治療的時(shí)機(jī)

* 內(nèi)容來源自「第十一屆瑞金呼吸疾病學(xué)術(shù)論壇暨全國(guó)肺功能、呼吸危重癥、睡眠繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班」