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如何從代謝入手 喚醒大腦沉睡的神經(jīng)干細(xì)胞?

來(lái)源:生物通

成人大腦的某些區(qū)域含有靜息或休眠的神經(jīng)干/祖細(xì)胞(NSPC),這些細(xì)胞有可能被重新激活以形成新的神經(jīng)元。然而,如何從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài),目前仍知之甚少。
成人大腦的某些區(qū)域含有靜息或休眠的神經(jīng)干/祖細(xì)胞(NSPC),這些細(xì)胞有可能被重新激活以形成新的神經(jīng)元。然而,如何從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài),目前仍知之甚少。
瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)和洛桑大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞代謝在這一過(guò)程中的重要性,并確定了如何喚醒這些神經(jīng)干細(xì)胞并重新激活它們。在科學(xué)家的努力下,成年甚至老年小鼠大腦中的新神經(jīng)元數(shù)量成功增加。
這篇題為“Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells”的論文于3月1日發(fā)表在《Science Advances》雜志上,為神經(jīng)退行性疾病的治療帶來(lái)了希望。
眾所周知,干細(xì)胞具有獨(dú)特的能力,它們能夠不斷復(fù)制自身,并分化產(chǎn)生具有特化功能的細(xì)胞。神經(jīng)干/祖細(xì)胞(NSPC)在胚胎發(fā)育期間負(fù)責(zé)構(gòu)建大腦,產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的所有細(xì)胞,包括神經(jīng)元。
令人驚訝的是,即使在大腦完全形成后,NSPC仍然存在于某些腦區(qū),并且可以在一生中產(chǎn)生新的神經(jīng)元。這種生物現(xiàn)象被稱為成人神經(jīng)發(fā)生,對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程等特定功能非常重要。然而在成人大腦中,這些干細(xì)胞慢慢變得更加沉默,并降低了它們的更新和分化能力。因此,神經(jīng)發(fā)生會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而顯著減少。
洛桑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系副教授Marlen Knobloch和日內(nèi)瓦大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系名譽(yù)教授Jean-Claude Martinou聯(lián)合發(fā)現(xiàn)了一種代謝機(jī)制。通過(guò)這種機(jī)制,成人NSPC可以擺脫休眠狀態(tài),并逐漸激活。
研究人員發(fā)現(xiàn),線粒體參與了成人NSPC激活的調(diào)控。其中,線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體(MPC)在這一過(guò)程中發(fā)揮了意想不到的關(guān)鍵作用。這種蛋白復(fù)合物是Martinou教授團(tuán)隊(duì)在11年前發(fā)現(xiàn)的,它將丙酮酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體,將細(xì)胞糖酵解與線粒體三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化聯(lián)系起來(lái)。
通過(guò)了解區(qū)分激活細(xì)胞和休眠細(xì)胞的代謝途徑,科學(xué)家們可以通過(guò)改變線粒體代謝來(lái)喚醒休眠細(xì)胞。他們利用安捷倫的Seahorse XFe96分析儀評(píng)估了靜息NSPC的代謝圖譜。之后發(fā)現(xiàn),靜息狀態(tài)的NSPC有著活躍的線粒體代謝,并表達(dá)高水平的MPC。
MPC的化學(xué)抑制會(huì)導(dǎo)致天冬氨酸增加,并喚醒沉睡的NSPC。體外和體內(nèi)的Mpc1基因敲除也激活了NSPC,使其分化為成熟的神經(jīng)元,并在成年和老年小鼠的大腦中產(chǎn)生新的神經(jīng)元。
Knobloch教授認(rèn)為:“通過(guò)這項(xiàng)工作,我們表明,代謝通路的重定向能夠直接影響成人NSPC的活性狀態(tài),從而影響新神經(jīng)元的數(shù)量?!?/span>
“這些結(jié)果帶來(lái)了新線索,有助于人們了解細(xì)胞代謝如何調(diào)控神經(jīng)發(fā)生。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,這些結(jié)果有望為抑郁癥或神經(jīng)退行性疾病的治療帶來(lái)新方法,”Jean-Claude Martinou總結(jié)道。

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藥物發(fā)現(xiàn)的格局正在迅速演變,細(xì)胞代謝逐漸被認(rèn)為是一系列常見(jiàn)疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。細(xì)胞生物學(xué)作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、通路和檢查點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò) - 其中細(xì)胞代謝發(fā)揮著中心調(diào)節(jié)作用,推動(dòng)許多細(xì)胞過(guò)程。

開(kāi)發(fā)安全有效的藥物需要理解基因、蛋白質(zhì),通路等藥物靶點(diǎn)干預(yù)可能關(guān)鍵中間體和潛在候選物。細(xì)胞過(guò)程是動(dòng)態(tài)的,代謝程序是細(xì)胞結(jié)果的上游決定因素。鑒定和驗(yàn)證潛在藥物靶點(diǎn)需要全面了解這些上游驅(qū)動(dòng)因素,以調(diào)控細(xì)胞反應(yīng),安全有效地進(jìn)行干預(yù)。

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參考文獻(xiàn)

Francesco Petrelli, Valentina Scandella, Sylvie Montessuit, Nicola Zamboni, Jean-Claude Martinou, Marlen Knobloch. Mitochondrial pyruvate metabolism regulates the activation of quiescent adult neural stem cells. Science Advances, 2023; 9 (9) DOI: 10.1126/sciadv.add5220




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