編者按：當(dāng)前我國(guó)2型糖尿病治療存在起始胰島素時(shí)機(jī)較晚、患者空腹及餐后血糖較高、血糖達(dá)標(biāo)較差的現(xiàn)狀。胰島素治療是改善2型糖尿?。═2DM）血糖控制、延緩β細(xì)胞功能衰竭的根本手段之一。當(dāng)前我國(guó)胰島素治療還存在哪些挑戰(zhàn)？?jī)?yōu)選的胰島素治療策略是什么？在近日召開(kāi)的2019中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授和北郭立新教授分別從不同維度解讀了適合中國(guó)人群的胰島素優(yōu)選治療策略。本文將擷其精要，與讀者分享！
從血糖“三重奏”看德谷胰島素多維度優(yōu)化血糖管理
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授從當(dāng)前血糖管理“三重奏”解讀了德谷胰島素多維度優(yōu)化血糖管理的特點(diǎn)，內(nèi)容豐富精彩。
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血糖控制的演變，從HbA1c到“三重奏”
當(dāng)前，臨床上已有多個(gè)指標(biāo)可以反映不同時(shí)間跨度的血糖控制狀況，提供不同的糖代謝相關(guān)信息。HbA1c作為評(píng)估血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”整合了空腹、餐前及餐后的血糖水平，反映了血糖水平與并發(fā)癥發(fā)展間可量化的聯(lián)系，卻無(wú)法精確反映血糖波動(dòng)狀況[1]。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)（CGM）可提供連續(xù)、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動(dòng)的趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)方法所探測(cè)的隱匿性高血糖和低血糖，使得血糖控制的精確度量成為可能[2]。衡量血糖控制的維度也逐漸從HbA1c過(guò)渡到HbA1c、血糖變異性、低血糖的“三重奏”，全面反映血糖控制效果[3]。（圖2）
圖2：血糖控制維度：從HbA1c到“三重奏”
目前血糖變異性已成為一個(gè)評(píng)價(jià)血糖控制的新指標(biāo)，體現(xiàn)了血糖波動(dòng)情況。血糖變異性跨越日內(nèi)、日間，并持續(xù)存在。日內(nèi)血糖變異性越高，低血糖發(fā)生率越高；日間血糖變異性越高，嚴(yán)重低血糖、主要心血管不良事件（MACE）及全因死亡發(fā)生率越高[4]。多項(xiàng)研究表明嚴(yán)重低血糖與多種不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)，與MACE、心血管死亡和全因死亡相關(guān)?；谥袊?guó)人群的研究顯示HbA1c變異性與糖尿病患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。綜合HbA1c、血糖變異性、低血糖這三項(xiàng)指標(biāo)可全面反映患者的血糖控制，制定個(gè)體化的血糖管理策略。
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德谷胰島素多維度優(yōu)化血糖管理
德谷胰島素是近年來(lái)涌現(xiàn)的新型基礎(chǔ)胰島素類似物，其獨(dú)特的藥物設(shè)計(jì)使作用時(shí)間大大延長(zhǎng)，半衰期可達(dá)到甘精胰島素的兩倍；注射2~3天即可到達(dá)臨床穩(wěn)態(tài)并持續(xù)發(fā)揮平穩(wěn)的藥效（圖3）；降糖效果更穩(wěn)定，穩(wěn)態(tài)下血糖日間變異性是甘精胰島素的1/4[6]（圖4）。臨床研究結(jié)果顯示在新起始應(yīng)用胰島素治療的T2DM患者，德谷胰島素日間變異性更低，血糖變異性可降低31%[7]；既往采用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療血糖變異性高的人群轉(zhuǎn)換為德谷胰島素后，血糖變異性也可明顯降低。真實(shí)世界EU-TREAT研究顯示由其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素后，F(xiàn)PG進(jìn)一步降低1.5mmol/L，HbA1c進(jìn)一步降低0.5%[8]；TRUST研究也顯示德谷胰島素可顯著降低HbA1c和FPG，改善血糖管理[9]。
圖3：德谷胰島素達(dá)臨床穩(wěn)態(tài)后，藥效平穩(wěn)
圖4：德谷胰島素降糖療效的日間變異性為甘精胰島素的1/4
綜合多項(xiàng)RCT和真實(shí)世界研究結(jié)果，德谷胰島素相比其他基礎(chǔ)胰島素在總體低血糖、夜間低血糖、嚴(yán)重低血糖方面發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[10-13]。因此，德谷胰島素可以從多維度優(yōu)化糖尿病患者的血糖管理。
雙相賦能 多重獲益
北郭立新教授圍繞中國(guó)T2DM的胰島素起始治療策略展開(kāi)，從病理生理基礎(chǔ)、治療現(xiàn)狀和臨床獲益3個(gè)角度分別進(jìn)行了解讀。
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雙相胰島素補(bǔ)充，保護(hù)β細(xì)胞功能
近些年關(guān)于β細(xì)胞的相關(guān)研究屢獲國(guó)際學(xué)術(shù)大獎(jiǎng)，不斷給予糖尿病治療決策新的啟示。最新觀點(diǎn)認(rèn)為β細(xì)胞發(fā)生去分化，喪失原有分泌功能是導(dǎo)致其功能障礙的主要原因。
臨床研究已證實(shí)在糖尿病早期階段，我國(guó)糖尿病人群早相胰島素分泌已嚴(yán)重不足，早相胰島素分泌缺失與餐后高血糖密切相關(guān)[14-15]?；A(chǔ)研究證實(shí)，第一時(shí)相胰島素分泌與快速釋放池（RRP）中胰島素囊泡數(shù)量呈正相關(guān)，當(dāng)RRP胰島素囊泡耗盡時(shí)，儲(chǔ)備池（RP）中胰島素囊泡必須經(jīng)過(guò)囊泡修飾和向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移才能轉(zhuǎn)換，限制了胰島素分泌速度[16-17]。單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素可一定程度改善β細(xì)胞胰島素分泌受損情況，但不能完全為早相胰島素分泌賦能。雙時(shí)相預(yù)混胰島素可同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，更好地模擬早相分泌，符合生理性胰島素分泌特點(diǎn)，更適宜中國(guó)人群。（圖1）
圖1：雙時(shí)相預(yù)混胰島素同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，更好地模擬早相分泌
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起始預(yù)混胰島素，更好實(shí)現(xiàn)血糖管理三重達(dá)標(biāo)
當(dāng)前，中國(guó)T2DM患者一般在起始胰島素治療時(shí)，平均病程已有6~8年，HbA1c已達(dá)8%~9%，即具有病程較長(zhǎng)、空腹及餐后血糖同時(shí)升高、血糖達(dá)標(biāo)較差的特點(diǎn)。起始預(yù)混胰島素類似物可以同時(shí)補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，保護(hù)β細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)空腹血糖、餐后血糖和HbA1c三重達(dá)標(biāo)；同時(shí)，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)整靈活，易于患者長(zhǎng)期維持治療，是適合中國(guó)人群的“雙相賦能”方案。2017年CDS T2DM防治指南推薦更加積極的胰島素起始治療策略。當(dāng)一種口服藥療效不佳后，需要胰島素起始的時(shí)候可以選擇預(yù)混胰島素類似物日2次注射進(jìn)行治療[18]。
因此，研究數(shù)據(jù)顯示，預(yù)混胰島素是目前我國(guó)T2DM人群中最常用的起始治療胰島素，約占總體胰島素比例約70%[19]。真實(shí)世界CREDIT研究顯示起始預(yù)混胰島素更有利于長(zhǎng)期維持治療，在4年的隨訪中，幾乎所有起始應(yīng)用預(yù)混胰島素治療患者仍在堅(jiān)持原方案治療[20]。同時(shí)，起始預(yù)混胰島素類似物方案調(diào)整十分靈活，在逐漸增加注射次數(shù)提高血糖達(dá)標(biāo)率時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未增加[21]。
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起始預(yù)混胰島素應(yīng)適時(shí)選擇并合理應(yīng)用
“雙相賦能”的預(yù)混胰島素起始方案能夠?yàn)榛颊邘?lái)短期和長(zhǎng)期的多重獲益。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均顯示，起始門冬胰島素30BID/QD在口服降糖藥物（OADs）失效的T2DM治療具有良好的有效性和安全性[22-26]。薈萃分析結(jié)果顯示，起始預(yù)混胰島素較基礎(chǔ)胰島素HbA1c降幅更優(yōu)且不增加重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)[27]。多項(xiàng)中國(guó)真實(shí)世界證據(jù)顯示門冬胰島素30顯著提高患者生活質(zhì)量和治療滿意度[28-29]；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，門冬胰島素30 BID治療后患者的并發(fā)癥累積發(fā)生率降低[30]。
如何在臨床中更好地應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物治療，臨床醫(yī)師應(yīng)適時(shí)選擇并合理應(yīng)用。
起始治療時(shí)機(jī)：
兩種及以上口服藥控制不達(dá)標(biāo)
HbA1c>8.5 %，或者餐后血糖增幅>3mmol/L時(shí)，可起始預(yù)混胰島素方案BID進(jìn)行治療；
合理應(yīng)用原則：
聯(lián)合口服藥應(yīng)用規(guī)范
預(yù)混胰島素類似物BID可聯(lián)合二甲雙胍和/或α糖苷酶抑制劑和/或噻唑烷二酮類，但不宜聯(lián)合胰島素促泌劑；
預(yù)混胰島素類似物QD可聯(lián)合二甲雙胍和/或α糖苷酶抑制劑和/或噻唑烷二酮類和/或磺脲類和/或非磺脲類胰島素促泌劑。
單次/多次劑量調(diào)整及分配方法
QD注射主要依據(jù)早餐前血糖進(jìn)行調(diào)整，BID/TID注射依據(jù)空腹或餐前血糖進(jìn)行調(diào)整；
從QD轉(zhuǎn)換為BID時(shí)，將日劑量等分在早餐前和晚餐前給藥，
即早餐前 : 晚餐前 = 1 : 1；
從BID轉(zhuǎn)換為TID時(shí)，將早餐前劑量分到早餐前和午餐前，
即早餐前 : 午餐前 : 晚餐前 = 1 : 1 : 2。
總結(jié)
當(dāng)前糖尿病的治療需基于恢復(fù)β細(xì)胞的分化，雙時(shí)相預(yù)混胰島素類似物作為中國(guó)人群的起始治療，可為T2DM治療有效賦能，安全保障疾病長(zhǎng)程管理。在疾病長(zhǎng)程管理中，血糖控制已從HbA1c過(guò)渡到HbA1c、血糖變異性、低血糖的“三重奏”，德谷胰島素可以從多維度優(yōu)化糖尿病管理，推動(dòng)胰島素治療不斷進(jìn)步。
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