肥胖的流行越來越普遍，美國 2-17 歲的未成年人中 17% 為肥胖者。肥胖的合并癥，例如 2 型糖尿病的發(fā)生率也逐年增高。
越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，睡眠障礙（包括睡眠時間不足、片段化睡眠、生物鐘紊亂、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）與代謝綜合征存在關(guān)聯(lián)，實(shí)驗(yàn)室證據(jù)也證實(shí)了二者之間的關(guān)聯(lián)。此外相關(guān)研究也表明，未成年人代謝綜合征發(fā)病率增加也與睡眠不足和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有關(guān)。
來自美國芝加哥大學(xué)的 Koren 等學(xué)者總結(jié)了睡眠障礙與胰島素抵抗和 2 型糖尿病患病風(fēng)險的關(guān)系，以及 1 型糖尿病患者中睡眠狀況對血糖控制的影響，并且在綜述中重點(diǎn)關(guān)注了未成年人群中睡眠與血糖波動的關(guān)系。該綜述 2014 年 11 月在 Current diabetes reports 雜志網(wǎng)站在線發(fā)表。
睡眠時間不足對代謝綜合征的影響
睡眠時間不足在成年人和未成年人均很常見。美國睡眠學(xué)會 2014 全國睡眠調(diào)查報告顯示，美國 6-17 歲未成年人的睡眠時間比推薦的睡眠時間（學(xué)齡兒童（6-12 歲）<10 小時 / 天，青少年（13-17 歲）<9 小時 / 天）平均少 1-2 小時。夜班工作時間及總工作時間也有緩慢增加的趨勢。越來越多的研究顯示，睡眠不足及睡眠質(zhì)量差可導(dǎo)致發(fā)生肥胖及 2 型糖尿病的風(fēng)險增加。
許多流行病學(xué)研究顯示，睡眠不足（每晚實(shí)際睡眠時間小于 5 或 6 小時）可導(dǎo)致發(fā)生肥胖的風(fēng)險增加，特別是當(dāng)睡眠不足合并有其他睡眠障礙時相關(guān)性更為顯著。同時，很多流行病學(xué)研究也顯示，在排除肥胖因素后，睡眠時間不足與 2 型糖尿病的患病風(fēng)險相關(guān)。
睡眠時間與 2 型糖尿病的患病風(fēng)險呈現(xiàn)“U”型相關(guān)，睡眠不足與睡眠時間過長（>8–9 小時 / 晚）都可導(dǎo)致 2 型糖尿病的患病風(fēng)險增加，meta 分析也支持這樣的結(jié)論。夜間覺醒、自我感覺睡眠不足或睡眠質(zhì)量差、入睡或睡眠維持困難者，2 型糖尿病的患病風(fēng)險增高。白天嗜睡和失眠癥患者餐后血糖和胰島素抵抗的程度更高。
許多流行病學(xué)研究及 meta 分析結(jié)果顯示，未成年人睡眠時間不足者（學(xué)齡兒童（6-12 歲）<10 小時 / 天，青少年（13-17 歲）<9 小時 / 天）發(fā)生肥胖的風(fēng)險增高。睡眠和肥胖的關(guān)系對于男孩更為顯著。睡眠質(zhì)量差、睡眠障礙、睡眠時相延遲都會導(dǎo)致肥胖的風(fēng)險增加。
流行病學(xué)研究也顯示睡眠時間與未成年人胰島素抵抗和 2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。一些研究顯示睡眠時間可影響健康未成年人的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，睡眠時間與胰島素指數(shù)呈“U”型關(guān)系，即睡眠時間小于 5 小時和多于 10.5 小時的未成年人 IR 指數(shù)較正常睡眠者高 20%.一項(xiàng)來自中國天津的研究顯示，睡眠時間少于 8 小時的學(xué)齡前兒童（3-6 歲）空腹血糖高于 10mg/dL 的比例更高。
總之，以上研究可以證明成年人睡眠時間不足與胰島素抵抗之間的密切聯(lián)系，但是未成年人睡眠時間與葡萄糖的正常維持之間的關(guān)系需要更多的調(diào)查加以證實(shí)。
實(shí)驗(yàn)性睡眠限制可導(dǎo)致糖代謝改變
1999 年，一項(xiàng)發(fā)表于 Lancet 的研究結(jié)果首次證實(shí)了睡眠限制與糖代謝的關(guān)系：11 名健康成年男性連續(xù) 6 晚減少睡眠時間（從 9 小時至 4 小時）后葡萄糖清除率降低，餐后血糖增高。此后，很多研究也證實(shí)了類似的結(jié)果：睡眠限制可導(dǎo)致胰島素抵抗，葡萄糖利用率降低，血糖水平升高。
以上研究都是實(shí)驗(yàn)性的，受試者依從性好，相關(guān)變量（如飲食）得到了較好的控制。Robertson 等開展了一項(xiàng)研究，針對受試者在家中睡眠限制對糖代謝的研究。受試者在家中正?；顒樱捎檬滞笥涗浧饔涗浢咳栈顒雍退咔闆r，每天人為減少睡眠 1.5 小時，3 周后胰島素抵抗程度增高。
未成年人睡眠限制也可能與胰島素敏感性以及血糖水平有關(guān)。一項(xiàng)干預(yù)研究顯示，青少年睡眠限制可導(dǎo)致胰島素抵抗程度增高，而對空腹及餐后血糖沒有影響。
因此，干預(yù)研究的結(jié)果證實(shí)了在縱向流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的睡眠時間不足與 2 型糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)是具有因果性的，即睡眠限制導(dǎo)致了胰島素抵抗程度增加。
此外，Buxton 等的研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性睡眠限制導(dǎo)致的胰島素抵抗能夠被及時糾正，即使睡眠限制仍然存在，這說明睡眠限制與 2 型糖尿病發(fā)生之間存在其他調(diào)節(jié)機(jī)制。
與成年人不同，在未成年人中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)性睡眠限制并不能導(dǎo)致糖代謝的改變，說明未成年人更能夠適應(yīng)短時間的睡眠限制?？傮w上未成年人中實(shí)驗(yàn)性睡眠限制的研究很少，需要更多的在未成年女性以及肥胖者中觀察二者之間的聯(lián)系。
睡眠和糖尿病患者血糖控制的關(guān)系
睡眠不足或睡眠紊亂是 2 型糖尿病患者血糖控制差和糖化血紅蛋白（HbA1C）高的原因。研究顯示，睡眠不足與糖化血紅蛋白增高有關(guān)，而且糖化血紅蛋白與睡眠也有可能存在“U”型關(guān)系，即睡眠時間不足或過長均可導(dǎo)致糖化血紅蛋白增高。睡眠質(zhì)量差或者效率低都可導(dǎo)致糖化血紅蛋白增高。
1 型糖尿病患者中，關(guān)于睡眠與血糖的關(guān)系的研究還較少。一項(xiàng)研究顯示，1 型糖尿病患者中睡眠不足者（<6.5 小時 / 晚）糖化血紅蛋白水平較高，非快速動眼睡眠（NREM）N3 期（慢波睡眠）比例與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。未成年 1 型糖尿病患者的睡眠時間顯著延長，非快速動眼 N3 期的比例降低，而 N2 期的比例增加。
一項(xiàng)研究認(rèn)為，未成年 1 型糖尿病患者睡眠持續(xù)時間不影響血糖控制，但是非快速動眼 N3 期的比例與糖化血紅蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，而非快速動眼 N2 期的比例與血糖水平呈正相關(guān)。
睡眠時間不足導(dǎo)致 2 型糖尿病風(fēng)險增加的機(jī)制可能包括：內(nèi)分泌改變；炎癥反應(yīng)；組織效應(yīng)；表觀遺傳效應(yīng)。例如：睡眠不足可導(dǎo)致血液中兒茶酚胺水平增高，其中的腎上腺素能夠抑制胰島素分泌并增加糖原的分解，并改變瘦素、生長激素釋放肽以及腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，這些激素能夠影響胰島素敏感性和糖代謝，從而導(dǎo)致胰島素抵抗程度增高。睡眠時間不足能夠通過影響 DNA 甲基化和去甲基化改變大鼠腦組織內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄，從而影響腦內(nèi)的應(yīng)激反應(yīng)、晝夜節(jié)律以及基因表達(dá)。
睡眠結(jié)構(gòu)改變和睡眠片段化對代謝綜合征的影響
睡眠片段化來自于睡眠連續(xù)性的破壞，如情緒低落、不寧腿綜合征、睡眠呼吸障礙、失眠以及其他環(huán)境因素。在健康成年志愿者中選擇性地在非快速動眼 N3 期干擾睡眠，連續(xù) 3 個晚上后可導(dǎo)致胰島素抵抗的糖耐量下降。在整個晚上干擾睡眠同樣可降低胰島素敏感性和糖代謝。
睡眠片段化導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制可能在于副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，從而抑制β細(xì)胞的胰島素分泌，刺激肝糖原合成和脂肪分解，降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取。
對于未成年 1 型糖尿病患者，睡眠片段化和多發(fā)驚醒提示可能有低血糖發(fā)生并需要檢測夜間血糖。一些研究發(fā)現(xiàn)，1 型和 2 型糖尿病患者停留在快速動眼期、非快速動眼 N1 期及 N2 期的時間較多，而非快速動眼 N3 期的時間較少。
晝夜節(jié)律改變對代謝綜合征的影響
哺乳動物全天的攝食和睡眠受到體內(nèi)晝夜節(jié)律的調(diào)控，其調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦視交叉上核。人體內(nèi)各種代謝過程，包括葡萄糖耐量一天當(dāng)中在不斷變化，例如：葡萄糖耐量上午比晚上要高，同時也隨著睡眠階段的進(jìn)展而改變。在深睡眠階段（非快速動眼 N3 期），腦葡萄糖利用率降低，交感神經(jīng)活動減少，迷走神經(jīng)張力增加，垂體對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的反應(yīng)降低。
晝夜節(jié)律改變能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌活動，從而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。生物鐘完全顛倒的夜班工人發(fā)生胰島素抵抗和 2 型糖尿病的風(fēng)險更高。實(shí)驗(yàn)性的生物鐘失調(diào)可增加胰島素抵抗和炎性因子水平，而且生物鐘失調(diào)和睡眠不足可產(chǎn)生協(xié)同作用導(dǎo)致更為顯著的胰島素抵抗和餐后血糖增高。
晝夜節(jié)律失調(diào)能夠增加 2 型糖尿病風(fēng)險。喜歡晚睡的“夜貓子”們 BMI 指數(shù)更高，發(fā)生 2 型糖尿病的風(fēng)險更高。在 2 型糖尿病患者中，“夜貓子”們糖化血紅蛋白（HbA1c）水平較高。
關(guān)于未成年人節(jié)律紊亂對代謝的影響的研究還較少。一項(xiàng)研究表明，青少年中晝夜節(jié)律紊亂者胰島素分泌量和葡萄糖耐量減少。另一項(xiàng)研究表明，青春期少年中“夜貓子”體重較高。
但是，青少年中白晝顛倒和生物鐘紊亂的現(xiàn)象較為常見，這可能增加生命早期發(fā)生胰島素抵抗的風(fēng)險。目前，沒有兒童晝夜節(jié)律與糖代謝之間關(guān)系的研究。
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對代謝綜合征的影響
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea,OSA）是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，由于間歇性的部分或者完全的上呼吸道氣道阻塞影響了正常通氣及睡眠結(jié)構(gòu)，可導(dǎo)致間歇性低氧、高碳酸血癥，和 / 或多種形式的睡眠障礙。
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是胰島素抵抗和 2 型糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險因素。OSA 主要通過兩個機(jī)制影響糖代謝：睡眠片段化（sleep fragmentation）和間歇性低氧（intermittent hypoxemia）。間歇性低氧可在動物和人導(dǎo)致胰島素抵抗。
在健康成年人，OSA 可導(dǎo)致胰島素抵抗以及繼發(fā)的胰島素分泌增加以保持血糖正常，當(dāng)這種補(bǔ)償機(jī)制失效時就可能發(fā)生 2 型糖尿病。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是可能的機(jī)制，包括兒茶酚胺、C 反應(yīng)蛋白、前炎性因子（TNF-alpha, IL-6）釋放增加，腎上腺皮質(zhì)激素水平增高，脂肪細(xì)胞因子水平（如 leptin）改變。
對于未成年人，OSA 與胰島素抵抗的關(guān)系并不清楚。目前僅有一項(xiàng)關(guān)于未成年人 2 型糖尿病患者發(fā)生 OSA 比率的調(diào)查，結(jié)果顯示沒有明顯差異。這項(xiàng)調(diào)查所納入的人群數(shù)量較少，未來流行病學(xué)研究需要納入更多人群數(shù)量以明確未成年人發(fā)生 2 型糖尿病的關(guān)系。
2 型糖尿病患者伴發(fā) OSA（成年人呼吸暫停低通氣指數(shù) AHI≥5 次 / 小時）的比例較高，約為 58%-86%,而社區(qū)調(diào)查顯示 OSA 的發(fā)生率約為女性 17%,男性 34%.一些研究證實(shí)，未經(jīng)治療的 OSA 與成年 2 型糖尿病患者血糖控制差有關(guān)。一項(xiàng)研究指出，在調(diào)整了可能的干擾因素之后，OSA 的嚴(yán)重程度與糖尿病患者的血糖控制好壞有關(guān)。另外研究還顯示，2 型糖尿病患者伴發(fā)嚴(yán)重 OSA 發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險更高。
結(jié)論
睡眠紊亂，例如睡眠時間不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、生物鐘紊亂在成年人中非常普遍；睡眠時間不足在兒童和青春期青少年中也很常見，隨著肥胖流行，OSA 的發(fā)生率也越來越高。睡眠障礙以及睡眠片段化和睡眠結(jié)構(gòu)改變，與肥胖、胰島素抵抗和 2 型糖尿病發(fā)病率升高有關(guān)聯(lián)，也可導(dǎo)致 2 型糖尿病患者血糖控制變差。
對于未成年人，越來越多的證據(jù)表明睡眠障礙與肥胖，胰島素抵抗以及血糖調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，在 1 型糖尿病中使血糖控制變差。
總之，應(yīng)當(dāng)采取措施減少睡眠時間不足和生物鐘紊亂的現(xiàn)象，例如推遲高中早晨上學(xué)時間及強(qiáng)化對阻塞性睡眠呼吸暫停的診斷和治療。這樣做有可能能夠降低未成年人和成年人中 2 型糖尿病的發(fā)病率，以及降低 2 型糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險。
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