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　　Ito電流概述瞬時(shí)外向鉀電流(Ito) 是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極 1 期的主要成分，能影響動(dòng)作電位形態(tài)和動(dòng)作電位時(shí)程。Ito通道分布具有組織特異性，人類(lèi)的心臟中, Ito主要存在于心外膜下心室肌細(xì)胞,心內(nèi)膜下心室肌細(xì)胞中Ito分布很少甚至沒(méi)有，因此 具有一定的異質(zhì)性，心室內(nèi)外膜之間動(dòng)作電位的這種差異會(huì)造成心室復(fù)極早期跨室壁電位差，心電圖上表現(xiàn)為J波或J點(diǎn)抬高。（絕對(duì)或相對(duì) Ito電流增強(qiáng)）。動(dòng)作電位穹隆的丟失使跨室壁復(fù)極離散度增加，心電圖上表現(xiàn)為ST段抬高，并成為多形性VT和 VF的基質(zhì);心外膜動(dòng)作電位穹隆非均勻性丟失，可通過(guò)局部再除極發(fā)生2 位相折返， 產(chǎn)生R－on－T期前收縮，誘發(fā)多形性VT和 VF。早復(fù)極綜合征、特發(fā)性室顫和Brugada綜合征J波形成的機(jī)制完全相同，只是Ito電流的分布和變化不同，使它們的臨床轉(zhuǎn)歸表面上看來(lái)完全不同。目前沒(méi)有同時(shí)具備心臟選擇性和Ito選擇性的藥物。

1.  奎尼丁：老藥新用途

　　奎尼?。≦uinidine）是臨床上最早應(yīng)用的IA類(lèi)抗心律失常藥物（AADs）?？鼘幒涂岫【墙痣u納樹(shù)皮的提取物，自1633年開(kāi)始用于治療發(fā)熱性疾病瘧疾。1920s奎尼丁用于治療房性和室性心律失常。1990s的臨床研究（包括心律失常抑制試驗(yàn)CAST）證實(shí)奎尼丁等IA類(lèi)AADs顯著增加心肌梗死后患者的死亡率，這類(lèi)AADs不但無(wú)疑反而有害，即AADs具有促心律失常作用?？岫〉奶幏搅繎騽⌒缘叵陆?，淡出抗心律失常藥物的舞臺(tái)。

　　新近的臨床研究再次引起了應(yīng)用奎尼丁的新興趣，奎尼丁被成功地用于治療特發(fā)性室顫、Brugada綜合征（BrS）、短QT綜合征（SQTS）及早期復(fù)極綜合征等相關(guān)的多形性室?？岫∈俏ㄒ荒苁瓜忍煨許QTS正?；腁ADs，然而，自2006年奎尼丁主要生產(chǎn)者（阿斯利康）突然停產(chǎn)以來(lái)，只有法國(guó)賽諾菲等少數(shù)藥廠生產(chǎn)奎尼丁，要獲得奎尼丁這個(gè)有價(jià)值的藥物變得越來(lái)越困難。在現(xiàn)有的醫(yī)療條件下，奎尼丁這種最古老的藥物仍將在現(xiàn)代心臟病學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮應(yīng)有的作用。心室壁復(fù)極不均一性在BrS等猝死性疾病的基礎(chǔ)研究中具有重要的地位，研究表明BrS患者右心室外膜失去動(dòng)作電位的平臺(tái)期，引起跨右室壁電壓梯度加大（復(fù)極離散度增加），右胸導(dǎo)聯(lián)心電圖呈馬鞍狀或穹窿樣ST段抬高?？岫?duì)犬右心室肌Ito顯著的抑制作用，呈濃度依賴(lài)性。在同類(lèi)藥物中奎尼丁的抑制作用較為強(qiáng)大，奎尼丁能抑制強(qiáng)大的Ito離子流可能是治療BrS等惡性心律失常的一條重要思路。

　　2012年Manlio等報(bào)道了小劑量奎尼?。咳談┝啃∮?00mg）對(duì)植入ICD的BrS惡性心律失常的長(zhǎng)期療效，2個(gè)中心共有6例男性患者BrS安置了ICD，平均隨訪4年（2－8年），奎尼丁能預(yù)防所有病例心律失常的發(fā)作。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)另外14例（3例除外）同樣獲益，4例停藥室速?gòu)?fù)發(fā)者，再用奎尼丁后室性室性心律失常消失。2014年Frederic等報(bào)道了奎尼丁治療早期復(fù)極綜合征合并惡性室性心律失常，患者植入ICD，術(shù)后15月內(nèi)反復(fù)心室顫動(dòng)被電擊50次，藥物無(wú)效，行導(dǎo)管消融治療仍有多形性室速和室顫發(fā)作，口服奎尼丁，通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察服用奎尼丁可使J波正?；⑿氖翌潉?dòng)被抑制（不再有ICD放電）?；颊叻每岫?00mg每日2次維持治療7年，無(wú)室速室顫、也無(wú)ICD放電。研究表明奎尼丁可以恢復(fù)BrS患者心外膜動(dòng)作電位的平臺(tái)期而使ST段恢復(fù)正常，并抑制2相折返和多形性室速的發(fā)生?？岫镴波綜合征或特發(fā)性室顫救命藥，但很多國(guó)家短缺（主要分布在美洲和澳大利亞）。

2.穩(wěn)心顆粒

　　Minoura Y等2013年7月在心律（Heart Rhythm）雜志發(fā)文證實(shí)穩(wěn)心顆粒治療試驗(yàn)性Brugada綜合征多形性室速是有效的。經(jīng)Ito電流激動(dòng)劑（NS5806）制成的Brugada綜合征的動(dòng)物模型（犬），采用低濃度（5 g/L）的穩(wěn)心顆粒能抑制心電圖Brugada波,預(yù)防60％的多形性室速的誘發(fā)。穩(wěn)心顆粒濃度增加到10 g/L時(shí)，Brugada波能得到進(jìn)一步抑制，且100％的多形性室速能被藥物抑制。對(duì)于我們臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，如果臨床上遇到Brugada綜合征的患者，或者是由于Ito電流增強(qiáng)導(dǎo)致早復(fù)極的患者，都可以選用穩(wěn)心顆粒。

3. 替地沙米

　　替地沙米（Tedisamil）是實(shí)驗(yàn)用的III類(lèi)抗心律失常藥。替地沙米阻斷多個(gè)鉀通道包括瞬時(shí)外向鉀電流（ Ito ）、三磷酸腺苷依賴(lài)鉀電流（ IK－ATP ），和延遲整流鉀電流（Ikr和IKs），延長(zhǎng)心房和心室動(dòng)作電位時(shí)程 。替地沙米的作用是劑量依賴(lài)性，能最大的程度與 Ito結(jié)合，延遲其再激活時(shí)間。高劑量替地沙米能夠阻斷IK－ATP 。阻斷外向鉀電流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，延長(zhǎng)不應(yīng)期，阻止心臟收縮，終止心臟顫動(dòng)。替地沙米也可以抑制鈉電流，濃度要20uM以上，高于鉀通道阻滯濃度的20倍。在pinacidil 誘導(dǎo)的Brugada綜合征的動(dòng)物模型中，替地沙米能恢復(fù)ST段變化，阻止二相折返和多形室速。

4. －氨基吡啶（4－AP）

　　4－AP是唯一的選擇性阻斷Ito的實(shí)驗(yàn)用藥。盡管低劑量 4－AP能選擇性阻斷Ito ，抑制Brugada綜合征的楔形模型，但4－AP抑制神經(jīng)系統(tǒng)Ito 。引起神經(jīng)系統(tǒng)副作用。美國(guó)FDA2010年批準(zhǔn)4－AP用于多發(fā)性硬化的治療。在pinacidil 誘導(dǎo)的Brugada綜合征的動(dòng)物模型中，4－AP  和 奎尼丁 恢復(fù)動(dòng)作電位 穹隆, 減少跨壁和心外膜離散度，阻止二相折返和室速。

5. AVE0118阻斷Ito

　　AVE0118是選擇性的 Ito 和 IKur 阻滯劑 。在pinacidil 誘導(dǎo)的Brugada綜合征的動(dòng)物模型中， AVE0118 恢復(fù)ST段, 恢復(fù)心外膜動(dòng)作電位穹隆，阻止二相折返和心律失常。在pinacidil 誘導(dǎo)的Brugada綜合征的動(dòng)物模型中， AVE0118 恢復(fù)ST段, 恢復(fù)心外膜動(dòng)作電位穹隆，阻止二相折返和心律失常。

6.其他－尼非卡蘭

　　注射用尼非卡蘭是一種新型的III類(lèi)抗心律失常藥物，1999年在日本上市，已有十余年的臨床經(jīng)驗(yàn)。2014年我國(guó)批準(zhǔn)上市，但國(guó)內(nèi)缺乏該藥的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷快速延遲整流鉀電流（Ikr）。其對(duì)鉀離子通道的阻滯效應(yīng)呈濃度依賴(lài)性，低濃度（3μM）時(shí)，僅阻滯Ikr，較高濃度（10μM）時(shí)，可阻滯瞬時(shí)外向鉀電流（Ito）和內(nèi)向整流鉀電流（IkI）。尼非卡蘭臨床應(yīng)用尼非卡蘭適應(yīng)證為危及生命的室速及室顫（其他藥物無(wú)效或不能使用）。尚缺乏尼非卡蘭對(duì)J波影響的臨床證據(jù)。

7.其他－胺碘酮

　　長(zhǎng)期胺碘酮應(yīng)用也會(huì)阻斷Ito，但對(duì)Brugada綜合征沒(méi)有作用。

　　總之，Ito 電流參與的J波綜合征近年愈發(fā)受到關(guān)注，但缺乏心臟選擇性的Ito 特異阻滯劑。非特異性Ito 阻斷劑奎尼丁國(guó)內(nèi)尚無(wú)法獲取，其他在研藥物也非特異Ito 阻滯，亟待新藥的研發(fā)上市。穩(wěn)心顆?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人興奮，期待更多臨床循證的驗(yàn)證，期待祖國(guó)醫(yī)藥的再次綻放。