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春風(fēng)拂面，柳絮漫天飛舞，花兒爭相綻放，一切都是欣欣向榮的景色。但是對于過敏者來說，這隨風(fēng)飛舞的柳絮，花粉，卻令他們苦不堪言。過敏性疾病，比如哮喘，是涉及一系列炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的復(fù)雜過程，白三烯是重要的介質(zhì)之一，它對于哮喘的發(fā)生、發(fā)展起著關(guān)鍵作用。因此，白三烯受體拮抗劑成為哮喘臨床治療中最有效的介質(zhì)拮抗劑，這類藥物的使用可能實現(xiàn)哮喘治療的重要突破。那么，就讓我們一起來了解一下白三烯受體拮抗劑吧~

圖1：白三烯拮抗劑作用概覽^[1]

白三烯受體（leukotriene receptors）是G蛋白耦聯(lián)受體，與白三烯結(jié)合后被白三烯激活。白三烯受體包括以下兩種類型^[2]：

1. 白三烯B4受體(Leukotriene B4 receptors, BLTRs)，與白三烯B4 (LTB4) 結(jié)合并被其激活。

1.1. BLT1 (Leukotriene B4 receptor 1): 人BLT1主要在白細(xì)胞的多個亞群中表達(dá)，包括粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，CD4+ T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的某些亞群。BLT1也在小鼠和人的血管平滑肌中表達(dá)，參與動脈粥樣硬化和血管損傷的發(fā)生與發(fā)展。BLT1是炎癥性疾病重要的藥物靶點。

1.2. BLT2 (Leukotriene B4 receptor 2): BLT2在2000年被發(fā)現(xiàn)，主要在表皮角質(zhì)細(xì)胞和腸道、角膜和肺部的上皮細(xì)胞中表達(dá)，影響傷口愈合和表皮屏障。近期，科學(xué)家們致力于研究BLT2激動劑，用于治療皮膚、角膜和腸道潰瘍。

2. 半胱氨酰白三烯受體(Cysteinyl leukotriene receptors, CysLTRs), 與白三烯C4(LTC4), 白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4) 結(jié)合并被其激活。根據(jù)對經(jīng)典的CysLTs拮抗劑的敏感性不同分為敏感型受體CysLT1R和不敏感型受體CysLT2R:

2.1. CysLT1R (Cysteinyl leukotriene receptor 1)：CysLT1R在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)，包括嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等，在脾臟、肺部、小腸、結(jié)腸和骨骼肌中廣泛表達(dá)。

2.2. CysLT2R (Cysteinyl leukotriene receptor 2)：CysLT2R與CysLT1R有37.3%的氨基酸相同，只在心臟、腎上腺、白細(xì)胞、脾臟、淋巴結(jié)和大腦中表達(dá)。

圖2：白三烯受體^[3]

白三烯是機(jī)體在接觸到過敏原或過敏誘因后釋放的炎癥性化學(xué)物質(zhì)。白三烯會導(dǎo)致氣道收縮，產(chǎn)生過多的粘液。白三烯在過敏和哮喘中起著關(guān)鍵作用，它會導(dǎo)致病人的呼吸道收緊，使人呼吸困難。白三烯拮抗劑通過阻斷白三烯的作用而起效，主要用于預(yù)防哮喘，控制過敏性鼻炎或過敏反應(yīng)。

細(xì)胞膜和核膜的脂質(zhì)雙層受到刺激后，在磷脂酶A2的作用下產(chǎn)生花生四烯酸(arachinoid acid，AA)，AA經(jīng)5-脂氧合酶催化形成不穩(wěn)定中間產(chǎn)物5-過氧羥基-花生四烯酸，然后轉(zhuǎn)化為LTA4，LTA4在LTA4水解酶作用下形成LTB4或在白三烯C4合成酶作用下形成白三烯C4, 白三烯C4在α-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶作用下轉(zhuǎn)化為LTD4, 再在二肽酶作用下進(jìn)一步代謝為LTE4。由于LTC4，LTD4和LTE4均含有半胱氨?；?，因被統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。白三烯受體與白三烯結(jié)合并被其激活后，可觸發(fā)下游的炎癥、過敏及免疫反應(yīng)^[3]。

圖3：白三烯生物合成和信號通路^[4]

白三烯受體拮抗劑主要分為兩大類^[3]：

1. 白三烯受體拮抗劑：抑制白三烯與相應(yīng)的受體相結(jié)合。

在20世紀(jì)80年代和90年代開發(fā)的幾種白三烯受體拮抗劑：包括Pranlukast, Zafirlukast, Montelukast，目前在臨床上用于治療哮喘。這些成熟的白三烯受體拮抗劑只阻斷了通過CysLT1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而不影響LTB4通過BLT受體的作用或CysLTs通過CysLT2受體介導(dǎo)的作用。其他未上市的CysLT1R拮抗劑還包括：MK-571, Iralukast等。

2. 白三烯合成抑制劑：抑制白三烯合成過程中關(guān)鍵的酶，減少白三烯的合成。

2.1. 5-脂氧合酶抑制劑(5-LO inhibitor ): Zileuton由雅培公司在1996年推出，是一種口服有效的5-脂氧合酶抑制劑，可以抑制白三烯(LTB4, LTC4, LTD4和LTE4)的形成，用于治療哮喘。

2.2. 5-脂氧合酶激活蛋白抑制劑(FLAP inhibitor): BAY-X 1005通過抑制FLAP，從而抑制白三烯的合成。

表1:臨床研究中的白三烯拮抗劑^[5]

目前，CysLT1R拮抗劑與白三烯合成抑制劑在臨床上已經(jīng)用于改善支氣管哮喘和過敏性鼻炎的癥狀。雖然BLY1拮抗劑在臨床試驗中并不能緩解關(guān)節(jié)炎和銀屑病的相關(guān)癥狀，但正在進(jìn)行的其他實驗結(jié)果表明，BLT1拮抗劑有望用于治療其它炎癥性疾病。BLT2激動劑則主要針對難治性皮膚病和角膜潰瘍等相關(guān)疾病。因此，白三烯受體仍然是一個非常重要的藥物靶標(biāo)。

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