作者: 鄭月宏 劉端(北京協(xié)和醫(yī)院)
全世界的糖尿病(diabe-tesmellitus,DM)患者呈逐年上升趨勢(shì)[1]，我國(guó)糖尿病患者也越來(lái)越多，DM的一個(gè)重要并發(fā)癥就是外周動(dòng)脈病變(Peripheralarterialdisease,PAD)。PAD可表現(xiàn)為多種多樣，動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）是其最直接、最重要的原因和表現(xiàn)形式；PAD主要發(fā)生在下肢動(dòng)脈，是全身AS的一部分，DM患者下肢AS發(fā)生率高、出現(xiàn)早，進(jìn)展迅速，涉及范圍廣，可出現(xiàn)彌漫性病變，是導(dǎo)致急慢性肢體缺血的主要原因[2]，往往可以造成間歇性跛行，靜息痛，下肢潰瘍甚至截肢等嚴(yán)重后果。近年P(guān)AD的發(fā)生率也在逐年上升，這主要?dú)w因于居民普遍壽命延長(zhǎng)、人口老齡化加速、DM發(fā)病率增加以及診療手段的提高[3]。
1.流行病學(xué)研究
1.1 PAD在人群中的患病情況以及與T2DM的關(guān)系
各國(guó)乃至我國(guó)各地區(qū)報(bào)道PAD的患病率差異較大，除因?yàn)楦鲊?guó)人口飲食結(jié)構(gòu)、老齡化程度不同外，還與診斷方法相關(guān)。據(jù)美國(guó)一項(xiàng)在1999年至2004年所做的國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)檢查的調(diào)查數(shù)據(jù)，人口中ABI≤0.90者為5.9％，其中，40歲以上者為5.8％，即680萬(wàn)人[4]；排除這當(dāng)中患有心血管疾病的患者，其發(fā)生率仍可達(dá)4.7％，相當(dāng)于560萬(wàn)糖尿病患者同時(shí)患有PAD[5]。根據(jù)Murabito等[6]1997年所做的Framingham心臟研究報(bào)道，癥狀性的PAD患者中，有20％的患者合并糖尿病。而根據(jù)Belch等[7]報(bào)道，通過(guò)檢查ABI，40歲以上的糖尿病患者下肢動(dòng)脈疾病的發(fā)生率為20％。我國(guó)DM合并下肢血管病變尚無(wú)明確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前糖尿病患者達(dá)9.7％，即我國(guó)目前已有1億多糖尿病患者[8]，按照上述比例，我國(guó)DM合并PAD的患者數(shù)目應(yīng)該很高。這些只是癥狀性的PAD，如果將無(wú)癥狀PAD患者也予以計(jì)算，那么DM合并PAD的患病率將會(huì)更高。一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)德國(guó)6880例65歲以上人口的研究中，以ABI≤0.90作為PAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)DM合并PAD患者高達(dá)26.5％，而非糖尿病人群中這一患病率僅15.3％，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。可見(jiàn)DM與PAD具有高度相關(guān)性。
1.2 PAD的發(fā)病因素研究
除檢查手段這一重要因素外，PAD發(fā)病率還與種族、性別、年齡有一定關(guān)系。與冠心病的發(fā)病因素相似，PAD的發(fā)病因素也包括高齡、吸煙、高鹽高脂飲食、高血壓、糖尿病等[10]。此外，PAD與心腦血管疾病密切相關(guān)。以下情況時(shí)，患者出現(xiàn)PAD的風(fēng)險(xiǎn)增加：患者年齡大于70歲；年齡雖在50-69歲之間，但患者有糖尿病史或吸煙；患者年齡在40-49歲，合并糖尿病，并且吸煙或合并其它引起動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。相同年齡段不同種族中，黑人患病率最高，黃人最小[11]；但也有報(bào)道美籍亞裔在移民后第一代其患病率與原種族相當(dāng)，而其第二代以后則患病率與當(dāng)?shù)仡愃疲蔣ang等[12]提出PAD的發(fā)生與飲食習(xí)慣相關(guān)性較大。由于高血壓、心臟病等慢性疾病在男性中更為常見(jiàn)，人們更相信PAD應(yīng)該在男性更為普遍，而事實(shí)上，根據(jù)Poredos等[13]的報(bào)道，兩性之間的ABI減低率并未出現(xiàn)顯著差異；而Sigvant等[14]的報(bào)道則認(rèn)為PAD在女性患者中更為常見(jiàn)。
2.PAD的主要分型
根據(jù)管腔狹窄的程度，遠(yuǎn)端組織器官缺血表現(xiàn)依次有：間歇性跛行、靜息痛、潰瘍或壞疽。目前應(yīng)用最為廣泛的分型方法是Rutherford分型和Fontaine分型，其分型按照動(dòng)脈病變程度，隨著級(jí)別增高，患者癥狀加重[15]。通常PAD會(huì)循著分級(jí)和分類而逐漸加重，但如果出現(xiàn)血栓、動(dòng)脈栓塞、重度脫水、高凝狀態(tài)等情況時(shí)，PAD可能突然加重而出現(xiàn)急性事件，如處理不及時(shí)將面臨截肢的風(fēng)險(xiǎn)。
3.DM患者PAD的診斷
3.1 踝肱指數(shù)（ankle-brachialin-dex,ABI）和平板車運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（exercisetreadmilltesting,ETT）：ABI是指是仰臥休息5-10min后所測(cè)的足踝收縮壓（主要是脛后動(dòng)脈收縮壓）和肱動(dòng)脈收縮壓比值，反映下肢動(dòng)脈狹窄和阻塞的程度，正常值為0.90-1.30。ABI已經(jīng)被確立為診斷PAD的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，也是目前在下肢動(dòng)脈病變的重要篩查指標(biāo)，無(wú)論是在用于評(píng)估臨床治療效果，還是用于流行病學(xué)研究，其應(yīng)用價(jià)值均得到公認(rèn)[16]。臨床上，檢測(cè)ABI可以提示患者下肢是否得救，患肢術(shù)后傷口是否能夠順利愈合，以及預(yù)測(cè)患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。之所以將ABI診斷PAD的閾值設(shè)為0.90，是因?yàn)樵诔霈F(xiàn)50％以上的下肢動(dòng)脈狹窄時(shí)，其診斷的敏感性為95％，特異性為100％[17]。有學(xué)者提出將ABI與ETT相結(jié)合，在做ETT前后行ABI檢查，對(duì)比前后ABI變化，該法增加了ABI的靈敏度[18]。并且還有其它作用，比如：檢測(cè)出受試者運(yùn)動(dòng)極限，便于開(kāi)出個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方；便于分別患者嚴(yán)重程度，也便于檢測(cè)患者治療后血管改善情況[18]。
3.2 影像學(xué)檢查：血管造影是目前認(rèn)為術(shù)前最重要的檢查手段之一，也被認(rèn)為是診斷血管狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。但由于其是有創(chuàng)性檢查，可能會(huì)出現(xiàn)出血、感染和血管破裂等風(fēng)險(xiǎn)，而由于檢查中需要用到造影劑，相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)如造影劑過(guò)敏、腎臟毒性等也隨之而來(lái)。血管造影以及其衍生檢查數(shù)字剪影血管造影目前主要用于腔內(nèi)治療之前病灶的確認(rèn)以及治療的同時(shí)進(jìn)行定位[20]。
近年發(fā)展出多種無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)技術(shù)對(duì)周圍血管進(jìn)行檢查，如血管彩超、多層螺旋CT血管造影(computedtomographyangiography,CTA)和核磁共振血管造影(magneticreso-nanceangiography,MRA)等均已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。臨床實(shí)踐證明，以上檢查手段較之傳統(tǒng)血管造影，不論是精確度還是可行性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。血管彩超檢查快速、方便，且精確度較高，可重復(fù)檢查，應(yīng)用廣泛，然而其局限性在于其準(zhǔn)確性取決于操作者的技術(shù)水平，對(duì)于腹腔內(nèi)血管的檢查受到腸氣的限制，同一部位出現(xiàn)多根血管狹窄時(shí)其精確度下降[21]。CTA和MRA雖然費(fèi)用較貴，但可不受以上情況限制。Meta分析數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于50％以上的血管狹窄，CTA診斷的敏感性和特異性分別是95％和96％；而MRA診斷這類血管狹窄的敏感性和特異性分別是94.7％和95.6％，與CTA相似[21,22]。然而，此二者亦有相應(yīng)的局限性，CTA檢查中也需要用到造影劑，故而也面臨造影劑過(guò)敏、腎臟毒性的問(wèn)題，尤其是在慢性腎功能不全患者，其腎毒性顯而易見(jiàn)[22]；而MRA，當(dāng)患者體內(nèi)放置金屬支架時(shí)，尤其當(dāng)狹窄部位即位于支架血管內(nèi)時(shí)，其應(yīng)用受到限制，而且MRA造影劑中的釓元素也可導(dǎo)致慢性腎功能不全患者的腎臟纖維化[21]。以上影像學(xué)診斷均不能定量的診斷PAD病變發(fā)生后組織病變情況以及治療后外周血管生成情況，目前臨床上還沒(méi)有應(yīng)用類似的診斷工具，Stacy等[23]已經(jīng)在豬的肢體血管上得到證實(shí)，201TlSPECT/CT可以進(jìn)行連續(xù)的、局部定量的檢查在下肢缺血后的血管生成情況以及剩余組織的血供情況，他們認(rèn)為該技術(shù)在檢測(cè)疾病和監(jiān)測(cè)PAD療效方面能發(fā)揮一定作用。
4.DM患者PAD的治療PAD的治療目標(biāo)有兩方面：控制或減輕患者癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量；控制合并癥，防止患者發(fā)生心腦血管事件。
4.1 危險(xiǎn)因素控制PAD的危險(xiǎn)因素與冠心病相似，故其治療亦類似于冠心病。目前已知最有效的治療PAD的支持治療方法是有氧運(yùn)動(dòng)，有氧運(yùn)動(dòng)能有效改善間歇性跛行的步行距離，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。其中尤其值得推廣的是快步走，Cucato等[24]認(rèn)為PAD患者應(yīng)該每周進(jìn)行快步走運(yùn)動(dòng)3次以上，每次堅(jiān)持30-45min，并且至少堅(jiān)持12周以上。一項(xiàng)回顧性研究中通過(guò)對(duì)比有氧運(yùn)動(dòng)與常規(guī)藥物治療、安慰劑治療的療效，有氧運(yùn)動(dòng)較其它兩組具有顯著優(yōu)勢(shì)，其對(duì)步行能力的提高量達(dá)50％-200％，明顯的提高了無(wú)痛步行距離、最大步行距離和步行時(shí)間[25,26]。
戒煙是PAD患者的另一項(xiàng)重要治療措施。早在上世紀(jì)80年代，戒煙對(duì)于心血管疾病患者的益處已經(jīng)得到公認(rèn)。Jonason等[27]更是通過(guò)對(duì)343例具有血管性間歇性跛行癥狀的患者10年的隨訪證明了戒煙的迫切性。
4.2 合并癥的治療
積極地控制其它相關(guān)危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血脂和高血壓對(duì)于控制PAD的進(jìn)展非常重要。對(duì)于PAD患者，其控制血糖要求比較嚴(yán)格，目標(biāo)是將糖化血紅蛋白控制在7％以內(nèi)[28]。因?yàn)槠駷橹股形从嘘P(guān)于降血糖治療對(duì)于PAD療效的對(duì)照研究。對(duì)血壓的控制目標(biāo)是將血壓控制在140/90mmHg以下[28]，可優(yōu)先選擇ACEI類藥物，因?yàn)榇祟愃幬锿瑫r(shí)具有擴(kuò)血管作用。然而，同樣沒(méi)有對(duì)照性的研究提示降血壓治療可以改善PAD的癥狀。對(duì)于PAD病人進(jìn)行降血壓治療主要目的是將患者心腦血管疾病的死亡率。應(yīng)用ACEI類藥物降壓的同時(shí)可以合用他汀類藥物降血脂治療。對(duì)于降脂治療，已有多項(xiàng)回顧性研究顯示，在下肢PAD患者中，降脂治療可以減緩疾病的進(jìn)展，減輕癥狀，并提高步行時(shí)間和無(wú)痛步行距離[28,29]。
在PAD已成事實(shí)的情況下，除積極做到以上幾點(diǎn)之外，還應(yīng)細(xì)心的進(jìn)行足部護(hù)理[30,31]。PAD患者，尤其是T2DM患者，由于下肢缺血和末梢神經(jīng)病變，足部對(duì)于冷熱刺激和疼痛刺激并不敏感，應(yīng)防止足部受到傷害，避免產(chǎn)生難愈性的潰瘍[30]。
4.3 抗血小板治療
盡管臨床上應(yīng)用抗血小板藥物治療PAD已經(jīng)較為廣泛，但實(shí)際上尚無(wú)充足的證據(jù)證實(shí)抗血小板治療與下肢疼痛和間跛距離的改善有直接關(guān)系?？寡“逅幬镆恢庇糜谥委熜难芗膊。?duì)減少心梗、腦卒中、心猝死等有顯效，由于PAD與心血管疾病發(fā)病因素類似，所以應(yīng)用小劑量阿司匹林治療PAD是得到認(rèn)可的，目前推薦劑量為75-325mg/d[29]。對(duì)于阿司匹林在PAD病人中的應(yīng)用，國(guó)際上尚存在一定爭(zhēng)議，有一項(xiàng)回顧性分析提示在具有間歇性跛行癥狀的患者中應(yīng)用阿司匹林，其減少死亡率的效果與安慰劑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。如果阿司匹林應(yīng)用存在禁忌，可選擇氯吡格雷，劑量為75mg/d。早在1996年Lancet雜志就發(fā)表文章對(duì)氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷比阿司匹林在預(yù)防腦卒中、心梗和PAD方面具有一定優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)較微弱但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究，就氯吡格雷和阿司匹林的成本效益進(jìn)行了分析，結(jié)果提示，在我國(guó)，氯吡格雷盡管更貴，但因其在治療PAD和缺血性腦卒中方面具有優(yōu)勢(shì)，患者更愿意選擇氯吡格雷，而且氯吡格雷的成本效益較高[34]。另一種應(yīng)用較廣的抗血小板藥物是西洛他唑，西洛他唑是一種磷酸二酯酶III的抑制劑，能阻止血小板聚集，同時(shí)具有擴(kuò)血管和降血脂的作用[35]。關(guān)于西洛他唑治療PAD療效和安全性的研究較多，目前報(bào)道多認(rèn)為西洛他唑能有效改善PAD患者間跛距離，延長(zhǎng)間跛時(shí)間，但有學(xué)者擔(dān)心其安全性，認(rèn)為長(zhǎng)期應(yīng)用可能整體上增加死亡率，但該說(shuō)法尚缺乏有力證據(jù)[35]；西洛他唑服用后可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心、心悸等不良反應(yīng)，這是因?yàn)槲髀逅虻臄U(kuò)血管作用，臨床上均有方法克服[36]。
4.4 手術(shù)治療
如果經(jīng)過(guò)以上康復(fù)治療和藥物治療后，患者PAD癥狀仍未明顯好轉(zhuǎn)，可選擇侵入性方法進(jìn)行治療。侵入性治療主要是通過(guò)經(jīng)皮血管腔內(nèi)治療或手術(shù)治療，以達(dá)到重建血流的目的。其適應(yīng)癥有：①因間歇性跛行逐漸加重影響患者日?；顒?dòng)；②患者無(wú)心肺肝腎等的嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，不影響術(shù)后恢復(fù)；③患者肢體血供恢復(fù)的可能性較大，不影響術(shù)后傷口愈合且手術(shù)成功率較高。當(dāng)患者出現(xiàn)肢體靜息痛、肢端潰瘍和壞疽時(shí)，應(yīng)盡早實(shí)施干預(yù)措施，以搶救肢體[37]。早期對(duì)于PAD實(shí)行手術(shù)治療較多，原因是經(jīng)皮腔內(nèi)治療往往造成血管節(jié)段性狹窄和閉塞。隨著技術(shù)條件的進(jìn)步，經(jīng)皮腔內(nèi)球囊成形術(shù)和支架植入術(shù)已經(jīng)成為主流，對(duì)于減輕PAD癥狀，其療效肯定，安全可靠，很多難于手術(shù)的病變部位，通過(guò)經(jīng)皮腔內(nèi)治療已經(jīng)能夠解決[38]。因此目前在治療PAD時(shí)，往往優(yōu)先考慮實(shí)行經(jīng)皮腔內(nèi)治療，手術(shù)已經(jīng)作為腔內(nèi)治療失敗后的備選程序[38,39]。
5.結(jié)論
DM患者中PAD發(fā)病率愈來(lái)愈高，AS、DM、MI和腦卒中等各個(gè)疾病互相關(guān)聯(lián)，互相影響，在治療PAD時(shí)需要對(duì)該疾病及其相關(guān)疾病進(jìn)行更深層的了解，同時(shí)需要建立和完善一套標(biāo)準(zhǔn)的診療方案[40]。由前文可知，DM患者PAD的預(yù)后較非DM的PAD患者更差，所以對(duì)于DM患者應(yīng)該更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取對(duì)其發(fā)生PAD情況進(jìn)行早期診斷、早期治療、早期干預(yù)。然而，對(duì)于DM合并PAD患者的診療研究，尚有許多數(shù)據(jù)空白亟待填補(bǔ)，其診療技術(shù)有待進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。
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