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糖尿病是21世紀(jì)全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。國際糖尿病聯(lián)合會(huì)（International Diabetes Federation，IDF）指出，目前糖尿病成年患者的數(shù)量已經(jīng)從2013年的 3.82億增加到4.15億，預(yù)計(jì)到2040年這一數(shù)字會(huì)增加到6.42億。此外，2型糖尿?。═2DM）約占全球所有糖尿病病例的90%。我國先后開展了8次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示我國糖尿病患病率仍處于上升趨勢(shì)。最新的2015至2017年糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，糖尿病的知曉率（36.5%）、治療率（32.2%）和控制率（49.2%）有所改善，但仍處于較低水平。

糖尿病患者如果血糖控制不好，長期處于高血糖狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼睛、足等部位，出現(xiàn)糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。比如大血管并發(fā)癥會(huì)引起冠心病和腦卒中，微血管并發(fā)癥會(huì)引起慢性腎臟病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病下肢動(dòng)脈病變、糖尿病足等。糖尿病并發(fā)癥一旦產(chǎn)生，藥物治療很難逆轉(zhuǎn)，嚴(yán)重威脅著患者的健康。因此患者一旦確診為糖尿病，應(yīng)積極接受治療。糖尿病的治療目標(biāo)是通過控制糖尿病患者的血糖和多種代謝異常，預(yù)防和延緩糖尿病的大血管病變和微血管病變，提高患者生活質(zhì)量，延長患者壽命。

1. 口服降糖藥物SGLT2i

飲食營養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療是控制T2DM患者高血糖的基本措施。在飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)采用包括口服降糖藥物治療在內(nèi)的藥物治療。

口服降糖藥物根據(jù)作用效果的不同，可分為以促進(jìn)胰島素分泌為主要作用的藥物和通過其他機(jī)制降低血糖的藥物。前者主要包括磺脲類、格列奈類、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（DPP-4i），通過其他機(jī)制降低血糖的藥物主要包括雙胍類、噻唑烷二酮類（TZD）、α-糖苷酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑是近幾年新研制出的一種新型的靶點(diǎn)治療口服降糖藥物，它主要作用于腎臟近曲小管的SGLT2 受體，與受體結(jié)合后，抑制腎小管內(nèi)葡萄糖重吸收，增加腎臟尿糖排泄從而達(dá)到降糖效果。SGLT2i特異性分布在腎臟，對(duì)其他組織、器官無顯著影響，不依賴胰島β細(xì)胞，胰島素抵抗的糖尿病患者仍可受益，除具有良好的降糖效果外，還具有不增加患者體重及使患者心血管獲益等優(yōu)勢(shì)，已成為新一代口服降糖藥物的“新寵”。

目前全球共有8種SGLT2i上市，分別為：達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、伊格列凈、魯格列凈、托格列凈、索格列凈和艾托格列凈。其中，達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈已在中國上市，具體信息見表2。

表2 在國內(nèi)已上市的SGLT2i

2. SGLT2i的作用機(jī)制

腎臟是人體糖代謝非常重要的器官，吸收進(jìn)入血液中的葡萄糖在腎臟中經(jīng)腎小球?yàn)V過，再從近曲小管重吸收，在維持葡萄糖的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。正常情況下成人每天經(jīng)腎小球?yàn)V過的葡萄糖約為180g，再經(jīng)腎臟主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)將其幾乎全部重吸收，因此在人的尿液中幾乎不含葡萄糖。但當(dāng)人體的血糖濃度增高，超過腎小管重吸收葡萄糖的閾值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)尿糖陽性。在腎小管內(nèi)的葡萄糖主要通過SGLT重吸收回到血液循環(huán)中，其中SGLT2 是參與該過程的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高達(dá)90%的葡萄糖重吸收通過近端腎小管SGLT2來實(shí)現(xiàn)，其余通過SGLT1重吸收。因此在降血糖藥物研究中，SGLT2 成為研究的新靶點(diǎn)。 SGLT2i作用靶點(diǎn)即在腎臟的腎小管中，可通過選擇性作用于近端腎小管上的 SGLT2受體，與受體結(jié)合后可抑制 SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致腎葡萄糖閾值減低，增加尿糖排泄，同時(shí)避免過多的葡萄糖重吸收入血，達(dá)到降低血糖的目的。

3. SGLT2i的作用特點(diǎn)及適用人群

在全球范圍內(nèi)，已完成的SGLT2i多項(xiàng)臨床研究對(duì)該類藥物的有效性與安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并考察了SGLT2i對(duì)心血管及腎臟的作用。SGLT2i的主要作用特點(diǎn)有以下表現(xiàn)。

（1）良好的降血糖作用

SGLT2i單獨(dú)使用可使糖化血紅蛋白降低0.5%~1.2%，與其他常用口服降糖藥相比，其降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)，較磺脲類和DDP-4i類藥物更優(yōu)。由于其特殊的降糖機(jī)制，可以與其他降糖藥物聯(lián)合使用。

（2）有一定的心血管保護(hù)作用

SGLT2i在降低血糖同時(shí)，還可降低患者的血壓、血脂、尿酸等多種指標(biāo)，也降低了心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。并且與傳統(tǒng)降糖藥物相比，SGLT2 i具有可靠的心血管獲益證據(jù)。多項(xiàng)研究顯示恩格列凈和卡格列凈使心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低14%。恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和艾托格列凈均有效降低 T2DM 患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。

（3）腎臟保護(hù)作用

SGLT2i 可降低尿蛋白，降低腎小球?yàn)V過壓，改善腎臟高濾過狀態(tài)，避免腎臟的進(jìn)行性損害。除此之外，SGLT2i通過影響管球反饋，恢復(fù)腎血流量和 eGFR，進(jìn)而阻止糖尿病腎病起始階段的進(jìn)展，對(duì)輕中度腎功能不全患者有潛在的腎臟保護(hù)作用。研究顯示，卡格列凈降低腎臟主要風(fēng)險(xiǎn)如終末期腎病、血清肌酐倍增等可達(dá)30%。達(dá)格列凈使慢性腎臟病不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)如eGFR 下降≥50%、終末期腎病或因腎衰竭死亡等風(fēng)險(xiǎn)降低39%。

（4）改善血脂及減輕體重

在血脂管理方面，SGLT2i同樣顯示出有益的干預(yù)效果，可降低總膽固醇（TG），同時(shí)升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇水平（LDL-C），但不增加LDL/HDL比值。由于SGLT2i使葡萄糖經(jīng)腎臟排泄增加，這在整體上維持了機(jī)體能量負(fù)平衡，有一定的減輕體重的效果。 SGLT2i的減重作用主要是來源于脂肪組織減少，并且內(nèi)臟脂肪含量的減少相較于皮下組織脂肪含量的減少更為明顯。

SGLT2i目前推薦可單用或聯(lián)合其他降糖藥物治療成人T2DM。 SGLT2i單藥治療不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)有增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。因此SGLT2i與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)下調(diào)胰島素或胰島素促泌劑的劑量。SGLT2i可用于輕、中度肝功能受損患者，且不需要調(diào)整使用劑量，但在重度肝功能受損患者中不推薦使用。SGLT2i不能用于eGFR < 30 ml·min ?1·（1.73 m2）?1的患者，且目前在1型糖尿?。═1DM）、青少年及兒童患者當(dāng)中沒有相關(guān)適應(yīng)證。

4. SGLT2i使用的安全風(fēng)險(xiǎn)及防控

相較于其他傳統(tǒng)的降糖藥物，SGLT2i不會(huì)增加低血糖、心血管事件等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在臨床使用中仍需要關(guān)注其可能導(dǎo)致的其他的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。目前已知SGLT2i引起的最常見不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染，此外還可能出現(xiàn)骨折、下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)、低血糖、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、急性腎損傷等不良反應(yīng)。

泌尿生殖系統(tǒng)感染

SGLT2i 因可促進(jìn)大量葡萄糖經(jīng)尿液排出，提高了泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度，可為細(xì)菌、真菌的滋生提供有利的“溫床”，這使得泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，在女性患者中更為常見。所以在服用SGLT2i期間需要讓患者多飲水，促進(jìn)排尿，避免感染發(fā)生。同時(shí)為防止出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染，對(duì)于半年內(nèi)曾出現(xiàn)過泌尿生殖系統(tǒng)感染的患者不建議使用SGLT2i。在使用SGLT2i治療期間若出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染一般建議先暫停使用SGLT2i，并需要給予抗感染治療，待感染治愈后，可繼續(xù)使用。

骨折、下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)

SGLT2i可促進(jìn)磷酸鹽的重吸收，刺激甲狀旁腺激素分泌，降低骨密度，有增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，使用卡格列凈的患者骨折發(fā)生率更高，已有報(bào)告顯示，患者早在開始使用該藥后的12周就出現(xiàn)了低創(chuàng)傷性骨折。FDA 分別于 2015 和 2016 年要求卡格列凈說明書中補(bǔ)充增加骨折和下肢( 主要是腳趾) 截肢風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)擬使用SGLT2i 的骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群中（如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者）應(yīng)進(jìn)行相關(guān)評(píng)估，并謹(jǐn)慎使用。

 低血糖

SGLT2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與二甲雙胍、DDP-4i、噻唑烷二酮類口服降糖藥物聯(lián)合使用時(shí)，也不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是SGLT2i與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此當(dāng)需要與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物的劑量，關(guān)注血糖變化，避免發(fā)生低血糖。

糖尿病酮癥酸中毒

使用SGLT2i時(shí)發(fā)生DKA的患者癥狀不典型，當(dāng)患者在服用此類藥物期間出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐等現(xiàn)象時(shí)應(yīng)考慮是否出現(xiàn)DKA，及時(shí)檢測(cè)酮體、血清pH，以明確診斷并及時(shí)做出處理。一旦確診為DKA的患者，應(yīng)立即停用SGLT2i，并按照傳統(tǒng)的DKA治療程序進(jìn)行治療?？紤]此類藥物有酮癥酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在出現(xiàn)急性疾病或需要手術(shù)時(shí)也應(yīng)暫時(shí)停用 SGLT2i。另外建議口服SGLT2i期間應(yīng)避免過多飲酒及極低碳水化合物飲食。

急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)

2016年6月14日，F(xiàn)DA加強(qiáng)了對(duì)卡格列凈和達(dá)格列凈急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的警告。而另一項(xiàng)使用兩個(gè)慢性腎臟病登記數(shù)據(jù)庫的隊(duì)列研究中，使用SGLT2i的人群與沒有使用的人群比較，顯示使用SGLT2i并沒有增加急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管證據(jù)不足，仍應(yīng)在使用SGLT2i前評(píng)估腎功能，并在治療過程中監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于伴有容易引起急性腎損傷的共存疾病如心力衰竭、低血容量等，以及與其他容易引起急性腎損傷的藥物(如NSAID、ACEI/ARB、利尿劑)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要謹(jǐn)慎使用SGLT2i。

5. 小結(jié)

SGLT2i與傳統(tǒng)的口服降糖藥相比，該類藥物通過促進(jìn)腎臟對(duì)葡萄糖的排泄而達(dá)到降血糖的作用，同時(shí)具有減輕體重、降血壓、對(duì)心血管和腎臟保護(hù)有一定作用。SGLT2i滿足了當(dāng)前糖尿病治療中部分未被滿足的需求，已經(jīng)得到了臨床廣泛認(rèn)可和大量應(yīng)用，總體安全性較好。但隨著臨床實(shí)踐的積累與研究證據(jù)的深入，SGLT2i相關(guān)的泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨折、下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)、DKA和急性腎損傷等安全性問題也引發(fā)關(guān)注。建議臨床醫(yī)師和藥師充分了解該類藥的作用特點(diǎn)，增強(qiáng)合理用藥意識(shí)，關(guān)注可能出現(xiàn)的安全性問題，規(guī)避和防范不良反應(yīng)，根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇合適的用藥方案，為患者帶來最大程度獲益的同時(shí)保證用藥安全。