不久前，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會組織了多位臨床專家、藥學專家，制定并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》，用以指導中國的臨床醫(yī)生和患者正確認識并合理使用二甲雙胍。
一個權(quán)威學術(shù)團體，一群頂尖醫(yī)藥專家，單單為一個藥發(fā)出《共識》，這可不是件常有的事兒。今天得空，我們也來聊聊二甲雙胍那些事。
正文之前，先來解除某些人，特別是陰謀論者可能產(chǎn)生的懷疑：“這么大張旗鼓地推薦一個藥，其中會不會有什么貓膩？”
其實，二甲雙胍是個問世五十多年的老藥，“專利保護期”早已過去，它的生產(chǎn)和銷售不受任何藥企的壟斷，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)少說也有數(shù)十家。而且它實在便宜，一瓶國產(chǎn)二甲雙胍片的市場零售價不到十元，攤到患者的日均藥費也不過幾毛錢。
這就好比聽到有人說：“An apple a day, keeps the doctor away”(一天一個蘋果，醫(yī)生遠離我)，就硬說人家是在給紅富士打廣告，那真是欲加之罪不患無辭了。
閑話少說，正文開始。
受中華民族悠久歷史和傳統(tǒng)文化的影響，許多國人都偏好“沒有任何毒副作用”的“天然中草藥”，而特別排斥通過“化學合成”的所謂“西藥”。二甲雙胍在中國同樣也遭遇到類似情形，所以在臨床工作中我常對病人這樣解釋：“二甲雙胍雖是化藥，但它的發(fā)現(xiàn)也來源于天然植物，并且通過科學加工，提高了療效、去除了毒性?！?/p>
這并非信口開河，早在中世紀，就有“民間偏方”在歐洲大陸流傳：一種名叫“山羊豆”的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿癥狀。但直到上世紀初，隨著科學的進步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類化合物，并通過動物實驗證實：“胍”具有降血糖的作用，但同時也存在很大毒性。
為了抗擊在當時尚無藥可治的絕癥----“糖尿病”，科學家們以極大的熱情投入到對“胍”的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺，那一年，是1929年。
了解醫(yī)學史的朋友都知道，在此幾年前的1922年，發(fā)生了一件具有劃時代意義的偉大事件：胰島素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，并以“起死人、肉白骨”般的神奇療效挽救了一大批糖尿病患者。當時，幾乎所有醫(yī)生都沉浸在對胰島素的欣喜和狂熱中，他們甚至信心滿滿地認為：糖尿病從此完全解決，“天下事，大定矣?！?/p>
面對這位光芒耀眼的、唯一的王：胰島素，生不逢時的二甲雙胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，這一等，就是三十多年。
在這幾十年間，胰島素的缺點逐漸暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰島素進入胃內(nèi)即被分解，無法口服，只能通過注射器皮下針刺給藥，而且由于作用時間短，沒隔多久就又要重復注射。在當時無菌觀念尚未廣泛普及的條件下，不少糖尿病患者甚至是死于注射造成的嚴重感染。雖然隨著規(guī)范注射、超細針頭等理念和技術(shù)上的進步，以及中長效胰島素制劑的豐富與完善，這些問題基本得到解決，但是，誘發(fā)低血糖、增加體重等問題至今還依然存在。
人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，于是又掀起了藥物開發(fā)的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕后走到臺前。上世紀中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國上市，并也曾有過一時風光。
可正當雙胍家族嶄露頭角之時，悲劇也同時發(fā)生。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥：“乳酸性酸中毒”。
對于任何藥物，有效性永遠遜位于安全性。很快，苯乙雙胍就被完全踢出了市場。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個屋檐下，可化學結(jié)構(gòu)略有不同，不曾引起這么嚴重的后果。但可以想象的是：“城門失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍難以不深受牽連，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。
是金子總會發(fā)光。
隨著循證醫(yī)學時代的到來，從UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）開始，一個接一個的大型臨床試驗研究通過鑿鑿事實，驗證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。
近些年來，各大糖尿病專業(yè)學術(shù)團體更紛紛發(fā)布指南指出：對于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍?？梢姡壳吧踔烈巡话讯纂p胍與其它藥物并列在一起作為一線選擇，而是把它當做超越一切同儕的首選用藥。
從當初的生不逢時、出師不利，到如今黃袍加身、逆襲成功。二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然立于糖尿病治療領(lǐng)域。而且，這個王冠也不是由哪一位醫(yī)生給加冕的，而是對近幾十年全球糖尿病治療經(jīng)驗的總結(jié)。
關(guān)于二甲雙胍，有很多常見的觀點或有錯誤，以下分別予以澄清和說明。
1. “只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍”
錯誤。國內(nèi)外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超重與否。
2. “二甲雙胍還能減肥”
錯誤。對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對于單純肥胖者，沒有確切的減重作用。
3.“應(yīng)用二甲雙胍可以預防糖尿病的發(fā)生”
正確。對于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實，通過二甲雙胍干預治療，10年內(nèi)糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個生活方式干預組下降了34%，如果二者結(jié)合起來會怎么樣？想想看，你懂的！
4. “二甲雙胍只適用于2型糖尿病”
錯誤。對于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體重過度增加。
5.“二甲雙胍的主要作用機制是抑制肝臟糖異生”
正確。當然，二甲雙胍的降糖機制遠不止這個。其實說白了，醫(yī)生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機制的文章，找到了肝臟線粒體磷酸甘油脫氫酶這個抑制作用靶點。還有太多的空白，等待大家去探索。
6.“二甲雙胍常引起胃腸道反應(yīng)”
正確。胃腸道反應(yīng)是二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數(shù)發(fā)生于用藥的前10周，隨著治療時間的延長，多數(shù)患者會逐漸耐受或癥狀消失?！靶┝块_始、逐漸加量“，這是減少治療初期不良反應(yīng)的有效方法。
7.“二甲雙胍存在肝毒性”
錯誤。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時避免使用、轉(zhuǎn)氨酶輕度偏高患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。再次強調(diào)，這樣做的原因只是擔心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因為二甲雙胍有什么 “肝毒性”。
8.“二甲雙胍存在腎毒性”
錯誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對腎功能沒有影響，臨床上，有些醫(yī)生一見到“蛋白尿”就停用二甲雙胍的做法是沒有依據(jù)的。建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調(diào)整劑量：eGFR≥60時無需減量、45-60之間需減量、小于45時需停用。
9.“二甲雙胍易導致乳酸性酸中毒”
錯誤。沒錯，二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因為這個原因退市的，但“一人有罪、滿門抄斬”的野蠻時代早已過去。目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時不建議使用二甲雙胍。
10.“二甲雙胍影響維生素B12的吸收”
正確。長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對于這部分人群適當補充維生素B12。
11. “二甲雙胍要按量服用”
正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。
12.“兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍”
部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒用過，不知道；而對于10歲以上的兒童，可以用，有證據(jù)，很安全。
13.“老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍”
錯誤。二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風險對老年人有獨特的益處。但對于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測腎功能。
14.“妊娠糖尿?。℅DM）患者不能使用二甲雙胍”
錯誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢。在GDM前期也可以通過二甲雙胍來預防糖尿病。雖然這些觀點早已是全球共識，但中國藥監(jiān)部門至今尚未批準將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠期婦女。當秀才遇到兵，拳頭大的說了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。
15. “除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用”
正確。二甲雙胍已被證實的、確切的額外益處包括：心血管保護作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強調(diào)：沒有減肥作用。
16. “二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物”
錯誤。雖然用滿篇文章把二甲雙胍夸到了天上，但關(guān)鍵時刻還是要保持清醒。對于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個性化原則。而對于個體患者，從來沒有“放之四海而皆準”的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據(jù)下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。
我深信，會有那么一天，二甲雙胍也會被某個現(xiàn)有、或新研制的藥物逐下王位。到那時，我們不應(yīng)感到意外，因為，醫(yī)學就是這樣不斷向前發(fā)展的。
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