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在ICU，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)目前采用內(nèi)、外科相結(jié)合的手段進行綜合管理。治療旨在預(yù)防額外腦損傷并優(yōu)化腦功能恢復(fù)的條件。TBI通常被視為一種病理范疇，盡管實際上它是包含一系列病變的綜合征，因而可能需要不同的治療和生理目標(biāo)。由于監(jiān)測和影像方面的進步，現(xiàn)在有可能確定腦損傷的特定機制，并更好地針對患者個體進行治療。TBI患者中，老年人越來越多，對其開展目標(biāo)性治療尤其適用，因為該人群的傷前合并癥及其基本治療等需要特別的管理策略。監(jiān)測和了解TBI病理生理機制的進展可以改變ICU的現(xiàn)有管理，實現(xiàn)有針對性的干預(yù)，最終可以改善預(yù)后。
引言
TBI是全球人口死亡和殘疾的主要原因。據(jù)估計，歐美超過1300萬人患有與TBI相關(guān)的殘疾。大約10-15％的TBI患者有嚴(yán)重的損傷而需要?？浦委?。嚴(yán)重TBI患者通常在ICU內(nèi)采用內(nèi)、外科結(jié)合的方法進行管理，這在過去20年中變化不大。有幾個理由需要對這一領(lǐng)域的臨床實踐進行重新評估。首先，最近對這種治療進行的專家重新評估表明，支持大多數(shù)干預(yù)措施的證據(jù)很少或根本不存在，缺乏隨機對照試驗(RCT)結(jié)果指導(dǎo)治療決策。鑒于缺乏基于證據(jù)的醫(yī)學(xué)來支持臨床治療，臨床醫(yī)生不得不依賴專家機構(gòu)的最佳實踐陳述，但這些陳述基于的是數(shù)十年積累和精煉的臨床經(jīng)驗。此外，納入臨床指南的治療目標(biāo)通常來自人口研究，并用于ICU中的所有TBI患者。這種方法降低了處理的針對性，忽視了潛在病理特征的差異。事實上，TBI是一種包括一系列腦損傷的綜合征，其病理機制或為獨立，有時候是多樣的，治療方面的需求因而也是不一樣的。因此，針對具有TBI的總體人群而不是針對特定疾病機制和患者群體的非個體化干預(yù)可能會失敗，例如神經(jīng)保護劑臨床試驗的反復(fù)失敗。
此外，現(xiàn)如今許多接受ICU治療的TBI患者同以往積累過大量臨床經(jīng)驗、研究、指南的腦外傷患者有很大的區(qū)別。在高收入國家，65歲以上人群腦外傷的比例越來越高。2001年至2010年期間，美國老年人與TBI相關(guān)的住院率已經(jīng)上升了50％以上。而這一比率在15-44歲的人群中保持穩(wěn)定或下降。這種流行病學(xué)變化反映了預(yù)期壽命的延長，加上老年人伴隨的危險因素，如與年齡相關(guān)的合并癥及其藥物治療。這些老年患者通常是因為從相當(dāng)?shù)偷母叨鹊购蠖驮\的，并且這些TBI 的臨床過程因多種合并癥及其治療而變得復(fù)雜。
本文以2017年Lancet Neurol雜志發(fā)表的關(guān)于嚴(yán)重TBI的ICU管理綜述為主線，概述ICU中嚴(yán)重TBI的病理和病理生理特征的異質(zhì)性，討論了在缺乏高質(zhì)量RCT證據(jù)的背景下如何組織合理的臨床治療?？紤]到腦外傷患者病理生理的多樣性，本文還介紹了依據(jù)現(xiàn)有監(jiān)測技術(shù)的進步推測我們?nèi)绾芜M行個性化治療以實現(xiàn)精確治療的目標(biāo)。文章末尾附上了UpToDate關(guān)于急診和ICU階段TBI處理的注意要點，以供臨床一線醫(yī)生參考。
病理生理學(xué)特點
原發(fā)和繼發(fā)性損傷
經(jīng)典地，TBI被劃分為兩個不同的階段：原發(fā)性損傷，然后是遲發(fā)性的繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷源于對頭部的外來暴力，產(chǎn)生顱骨骨折、血腫、腦組織變形和破壞，包括挫傷和軸索損傷。隨著時間的推移，可能會產(chǎn)生繼發(fā)性損傷，伴隨有多種分子和細胞途徑的激活。受傷過程中的軸索牽拉會引起跨膜離子流動的紊亂和軸突運輸障礙，受損的軸索易受二次神經(jīng)切斷和脫髓鞘的影響。離子通透性的改變和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)特別是谷氨酸的釋放，可通過能量衰竭和自由基過載而造成損傷。改變的細胞滲透性也增加鈣流入，這導(dǎo)致線粒體功能障礙，引發(fā)進一步的能量不足和壞死與凋亡過程。
這些分子和細胞的變化可能導(dǎo)致細胞毒性或血管源性腦水腫的發(fā)展，擾亂腦血管自主調(diào)節(jié)，由此顱內(nèi)內(nèi)容物的體積由于血管擴張和/或液體積聚而增加。一旦體積增加超過顱內(nèi)空間的代償能力，顱內(nèi)壓(ICP)就會升高。創(chuàng)傷后早期癲癇發(fā)作會加劇能量消耗與供應(yīng)之間的不平衡。另一種電擾亂-播散性去極化-可發(fā)生在TBI患者中，并可能對谷氨酸拮抗劑有反應(yīng)。播散性去極化導(dǎo)致無氧代謝和能量底物耗盡，并且它似乎也與更糟糕的結(jié)局相關(guān)。
創(chuàng)傷直接影響血腦屏障，滲透性增加有利于血管源性水腫形成和促炎狀態(tài)的激活。由小膠質(zhì)細胞促進的炎癥可能提供神經(jīng)保護或加重繼發(fā)性損傷。TBI患者常有顱外損傷(如骨折、胸腹部外傷)和大量出血。這些可引起缺氧或動脈低血壓并引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，其可進一步加重繼發(fā)性損傷的發(fā)展。這一系列復(fù)雜的事件在創(chuàng)傷后幾分鐘開始，可持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，特別是炎癥。
TBI的異質(zhì)性
通常根據(jù)臨床嚴(yán)重程度對TBI進行分類，嚴(yán)重TBI通常是總格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分為8分或更低。TBI產(chǎn)生各種病變，范圍從輕度損傷到破壞性損傷。硬膜外或硬膜下血腫增大可能需要在受傷后的頭幾個小時內(nèi)進行緊急手術(shù)予以清除; 腦實質(zhì)內(nèi)挫傷可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)加重，也可能需要手術(shù)治療。更多細微的病變，如創(chuàng)傷性軸索損傷(即彌漫性軸索損傷，僅用于涉及三個或更多位置損傷)在其初始CT掃描中可能不明顯，但是，由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的破壞，可能對幸存者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，并且可以在MRI上有體現(xiàn)。這些不同的病變類型通常以組合的形式出現(xiàn)：例如，腦挫裂傷可形成于硬膜下血腫下方，并且還可能與軸索損傷有關(guān)。圖1提示了高ICP、病死率和殘疾的風(fēng)險如何因病變類型而異。
TBI血清與腦脊液(CSF)中的幾種生物標(biāo)志物目前正被研究中，包括：神經(jīng)元損傷如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、泛素C-端水解酶 L1(UCHL1)、血影蛋白裂解產(chǎn)物；軸突損傷如tau蛋白，神經(jīng)絲；膠質(zhì)細胞損傷如膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、S100β。這些標(biāo)志物可以單獨或組合用于表征損傷程度和類型，并且它們可能具有預(yù)后價值。雖然輕度TBI的一些生物標(biāo)志物的成本效益的初步證據(jù)正在出現(xiàn)，但它們在更嚴(yán)重損傷中的作用仍然不確定。我們需要對最有希望的生物標(biāo)記物(或生物標(biāo)記物組)進行大規(guī)模研究，以確定它們是否可用于優(yōu)化嚴(yán)重TBI患者的初始表征。
圖1. TBI的異質(zhì)性。道路交通事故、故意傷害及跌倒可導(dǎo)致不同類型的頭部病變; 與顱骨骨折一起，各種實質(zhì)和血管損傷經(jīng)常共存。在該示意圖中，為了分類的目的單獨列出病變，并顯示高ICP、病死率和殘疾的風(fēng)險估計。一些病變，如硬膜下血腫，意味著ICP增高的風(fēng)險較大，而另一些如軸索損傷，則很少造成ICP變化 ，但可能會對結(jié)局產(chǎn)生非常嚴(yán)重的影響。多個腦功能區(qū)域的軸突損傷通過破壞神經(jīng)元連接導(dǎo)致認(rèn)知、運動及感覺功能受損。病理性腫塊，例如挫傷或顱內(nèi)血腫，可以在大小和擴展趨勢上有所變化。當(dāng)大的病理體積累積時，進一步壓迫腦組織，則出現(xiàn)不利結(jié)局、高病死率和嚴(yán)重殘疾的可能性就會增加。其他血管損傷，例如大血管夾層或創(chuàng)傷性動脈瘤，可能未被常規(guī)影像所診斷，因而可以通過適當(dāng)?shù)臋z查進行確定。病死率和殘疾與若干因素有關(guān)，如年齡、合并癥、創(chuàng)傷性損傷的部位和程度。同樣，ICP增高可能取決于多種紊亂，如低鈉血癥，而不僅僅是最初的解剖學(xué)損傷。有關(guān)結(jié)局的信息來自IMPACT研究。ICP=顱內(nèi)壓；SAH=蛛網(wǎng)膜下腔出血；TBI=創(chuàng)傷性腦損傷。
老年患者的TBI通常來自低能量損傷，如地面水平跌倒。這種情況發(fā)生硬膜下血腫的比例較高，而挫傷或硬膜外血腫較年輕患者少見。腦萎縮和增加的CSF空間能緩沖新出現(xiàn)的顱內(nèi)血腫，這可能也就是為什么ICP增高的發(fā)病率較低的原因。老年患者GCS可能會低估腦損傷的嚴(yán)重性，因而到?？浦行闹委煹腉CS分?jǐn)?shù)閾值應(yīng)更高。此外，與年齡相關(guān)的合并癥(如糖尿病、慢性心肺疾病、腎功能障礙)降低了生理儲備，并且由于諸如缺氧和低血壓的二次損傷增加了腦損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重性。用于這些慢性疾病的許多治療 (特別是抗凝血和抗血小板藥物)可能會增加出血的風(fēng)險，或者可能使顱內(nèi)創(chuàng)傷病變的進展惡化(維生素K拮抗劑的風(fēng)險最大)。最后，降低的腦儲備在這些老年患者限制了潛在的可塑性和神經(jīng)修復(fù)，因此，妨礙了成功康復(fù)。
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ICU監(jiān)測和管理的基礎(chǔ)知識
ICU對嚴(yán)重TBI患者的處理采用專門化的神經(jīng)重癥管理方法，結(jié)合一般重癥監(jiān)護中使用的策略，如早期腸內(nèi)喂養(yǎng)、感染控制和治療、氣體交換正?；?、物理治療、人工通氣、優(yōu)化液體治療與器官灌注。該方法旨在預(yù)防二次損傷并維持腦穩(wěn)態(tài)。
預(yù)防二次損傷
預(yù)防二次損傷涉及處理全身性威脅(如缺氧、高碳酸血癥、動脈低血壓、低鈉血癥、發(fā)熱)和顱內(nèi)威脅(如血腫增大、挫傷、ICP增高)。本節(jié)我們將重點放在顱內(nèi)威脅上，這些威脅可以通過臨床檢查和ICP監(jiān)測來識別。
神經(jīng)臨床檢查
即使在昏迷或鎮(zhèn)靜的患者中，臨床檢查仍然是一種基本的監(jiān)測操作，以確定神經(jīng)功能惡化和外科手術(shù)干預(yù)的潛在適應(yīng)癥?；镜臋z查依賴于GCS評估，同時還要檢查瞳孔直徑和對光反射。完整的GCS評估存在一些障礙：氣管插管妨礙語言反應(yīng)的評估，面部損傷可能妨礙睜眼反應(yīng)的評估，因此只有運動反應(yīng)是GCS評分的主要可評估部分。深鎮(zhèn)靜患者的神經(jīng)學(xué)評估可能需要喚醒試驗，這可能會導(dǎo)致動脈血壓增高，對于顱內(nèi)順應(yīng)性降低的患者還可能引起短暫的ICP增高，但ICP的這種變化對腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響尚不確定。盡管如此，喚醒試驗可以幫助識別重要的臨床變化，例如逐漸加重的腦干功能障礙，顱內(nèi)血腫清除術(shù)后或酒精或其他物質(zhì)中毒后神經(jīng)功能的快速改善。該試驗可以明顯影響患者的管理，對那些表現(xiàn)出惡化的患者進行更積極的干預(yù)，或者對那些恢復(fù)良好的患者進行更短的插管和通氣時間。
瞳孔直徑和反應(yīng)性的評估至關(guān)重要。瞳孔散大伴對光反射消失通常提示中線移位及鉤疝造成動眼神經(jīng)受壓。瞳孔反射的評估通常是使用手電筒，盡管該方法在臨床實踐中不同評估者間的精度一致性較差。自動瞳孔測量儀是一種便攜技術(shù)，其能自動測量瞳孔的大小和光反應(yīng)性且具有高的精確度。這種方法可以提供更準(zhǔn)確的反應(yīng)性測量，特別是當(dāng)瞳孔直徑很小時(例如阿片類鎮(zhèn)痛藥物的作用)。
高達40％的TBI患者在ICU的最初48小時內(nèi)病情嚴(yán)重惡化。神經(jīng)惡化當(dāng)前被定義為GCS運動評分下降2分、瞳孔不等大或瞳孔光反射消失，或者患者臨床狀況/頭顱CT影像學(xué)明顯惡化到足以需要立即藥物或手術(shù)干預(yù)。TBI時神經(jīng)系統(tǒng)惡化與高ICP和不良結(jié)局顯著相關(guān)。這種惡化通常是由于一個新的或擴大的顱內(nèi)病變引起而可能需要急診手術(shù)。腦實質(zhì)病灶可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)擴展：352例腦挫傷患者進行了三次頭顱CT掃描中，42％的患者出血量增加。因此，建議對所有昏迷的TBI患者常規(guī)行二次頭顱CT掃描，這波操作可以挖掘出多達1/3的需要手術(shù)的病例。除此之外，如果發(fā)生任何明顯的臨床惡化或ICP增高，必須進行新的頭顱CT檢查。
ICP監(jiān)測
ICP測量是通過往腦室或腦實質(zhì)內(nèi)置入探頭接入監(jiān)護儀完成的。自20世紀(jì)80年代以來，這種監(jiān)測一直是TBI治療的基石。然而，在南美多中心試驗中(BEST:TRIP)，基于反復(fù)臨床檢查和CT掃描的ICU管理不劣于包括ICP連續(xù)測量在內(nèi)的處理。根據(jù)本研究的結(jié)果，放棄ICP監(jiān)測的作用是完全不合適的，但確實很難說明ICP監(jiān)測和改善結(jié)局之間有何直接聯(lián)系。
在第4版腦創(chuàng)傷基金會指南中，ICP監(jiān)測適用于嚴(yán)重TBI患者，因為有證據(jù)表明ICP指導(dǎo)的治療可以降低早期病死率。盡管最新的指南建議22mmHg，但傳統(tǒng)上和最廣泛接受的ICP治療閾值為20mmHg。這種基于人群目標(biāo)的方法在依據(jù)個體患者的需要提供優(yōu)化治療的用途不大。事實上，已發(fā)表的研究結(jié)果表明，即使在人口總體水平上，年輕人與老年人相比，男性與女性相比，二者ICP閾值均有細微差異。在預(yù)測不良結(jié)局方面，年紀(jì)稍高者(年齡≥55歲)以及女性的ICP閾值更低(18mmHg)。
ICP治療的各種方案主要不同在于細節(jié)方面，但通常包括使用機械通氣、鎮(zhèn)靜、避免發(fā)熱、以及積極的干預(yù)措施(圖2)來預(yù)防ICP增高。對于ICP的增加，一線策略包括滲透療法以減輕水腫，并腦脊液引流(當(dāng)有腦室引流時)。難治性ICP增高需要更積極的治療，包括治療性低體溫，深度鎮(zhèn)靜以抑制代謝，去骨瓣減壓術(shù)，低碳酸血癥，但這些都可以產(chǎn)生有害的副作用(圖2)。ICP監(jiān)測相當(dāng)安全，出現(xiàn)1%-7％的出血和感染并發(fā)癥驅(qū)使了無創(chuàng)替代監(jiān)測手段的研究。目前正在研究幾種方法用于無創(chuàng)ICP測量，但尚未準(zhǔn)備好用于臨床。
圖2. TBI后ICP增高的防治現(xiàn)狀。在TBI的早期階段，手術(shù)清除顱內(nèi)血腫是治療ICP增高最有效的方法。手術(shù)后，ICP控制策略從預(yù)防逐步變?yōu)楦鼜娀闹委?。ICP增高的預(yù)防基于ICU的標(biāo)準(zhǔn)操作，并伴有一定的副作用，如長時間人工通氣引起的呼吸機相關(guān)肺炎。一線積極干預(yù)包括腦脊液引流(需要腦室引流，有腦室炎的風(fēng)險)和高滲藥物，如甘露醇或高滲鹽水(在輸液和脫水期間具有心臟超負荷及由于誘導(dǎo)利尿引起高滲狀態(tài)的風(fēng)險)。二線干預(yù)措施包括更積極的治療以及處理相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。預(yù)防措施通常用于所有患有嚴(yán)重TBI的患者，而積極治療則由ICP增高觸發(fā)。這種方法主要基于臨床經(jīng)驗而不是強有力的發(fā)表證據(jù)。由于存在副作用，有效降低ICP的干預(yù)可能不會直接轉(zhuǎn)化為結(jié)局的改善。ICP=顱內(nèi)壓；TBI=創(chuàng)傷性腦損傷。
維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)，特別是優(yōu)化腦氧供應(yīng)和需求方面，在傳統(tǒng)上是通過間接指標(biāo)如腦灌注壓(CPP)來實現(xiàn)的。CPP是平均動脈血壓和ICP 之差。理想情況下，應(yīng)保持正常的動脈壓與生理ICP值相結(jié)合。在動脈低血壓的情況下，使用血管加壓藥和擴容以恢復(fù)足夠的動脈壓，而當(dāng)ICP超過閾值時則ICP干預(yù)成為目標(biāo)。一般目標(biāo)CPP約為60mmHg，盡管最新指南提示在有和沒有保留自主調(diào)節(jié)的個體之間存在一些差異。但是，與ICP一樣，指南并未考慮患者組之間CPP閾值的差異。
年齡和預(yù)后不良之間存在關(guān)聯(lián)，至少部分原因是受年齡有關(guān)的合并癥的影響，使用藥物來治療合并癥(特別是抗血栓藥物)，以及老齡相關(guān)的腦功能儲備下降。因此，治療和監(jiān)測合并癥與對TBI的管理對于結(jié)局來說同樣重要。如果存在顱內(nèi)出血，治療藥物誘導(dǎo)的凝血病、逆轉(zhuǎn)抗凝血劑或抗血小板藥物是必要的。老年TBI患者外傷后癲癇發(fā)作是常見的，然而，癲癇發(fā)作治療和預(yù)防的最佳方法和療程在該人群中目前還不清楚。
與年輕人相比，較低的ICP閾值(18mmHg)與老年患者的預(yù)后不良相關(guān)，這可能反映了老年人腦功能的脆弱性，而ICP的升高可能表示老年患者的腦損傷更嚴(yán)重，因為因年齡相關(guān)的萎縮和CSF空間的增加，使得病變擴大和腦水腫出現(xiàn)在ICP增高之前。盡管有上述原因，但這些數(shù)據(jù)提供了研究ICP控制閾值降低是否對老年患者有益的理由。然而，由于在老年人群中ICP的增加頻率更低，并且接受抗凝血和抗血小板藥物治療的患者顱內(nèi)探頭的組織穿透風(fēng)險較高，因此對這些患者而言需要修訂(減少)ICP監(jiān)測指征。
由于患有動脈高血壓的可能性，老年患者也可能有自主調(diào)節(jié)功能受損，自主調(diào)節(jié)曲線向高動脈壓處位移。實際上，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，55歲以上患者的CPP生存閾值高于年輕患者，因而可能需要更高的CPP，特別是有動脈高血壓病史的患者。
值得注意的是，目前ICU管理TBI的概念基礎(chǔ)是基于過去四十年積累的一系列經(jīng)驗，這些經(jīng)驗主要來自高速損傷的年輕患者。這種經(jīng)驗直接轉(zhuǎn)化到老年人身上可能會是錯誤的，或者至少是不安全的，因而迫切需要制定針對這些患者的最佳管理策略。
基于生理監(jiān)測的ICU目標(biāo)管理
TBI的臨床病理生理依賴于患者、給予的治療及損傷的類型，因此是高度異質(zhì)的。一刀切的管理策略不太可能是最佳的。精準(zhǔn)掌握顱內(nèi)病變有助于明確具體目標(biāo)，并開展目標(biāo)治療。為此，可以使用一整套監(jiān)測技術(shù)和成像模式來獲得該信息，包括測量腦組織氧分壓（PbtO2），微透析和自主調(diào)節(jié)評估。這些單個技術(shù)通常提供了TBI病理過程的間接測量。例如，升高的ICP本身不是診斷：它是由許多（通常是共存的）機制引起的，包括水腫（細胞毒性或血管源性），腦血容量增加（這本身可能是由許多不同的機制造成的，包括過多的代謝需求、高碳酸血癥、或自主調(diào)節(jié)紊亂），或CSF重吸收受損。在過去的二十年中，已經(jīng)有了更好地表征病理生理紊亂的方法。然而，即使在最專業(yè)的神經(jīng)ICU中，它們也很少被使用。對英國31個專業(yè)ICU進行調(diào)查的結(jié)果表明，除了一個機構(gòu)外，所有ICP監(jiān)測都經(jīng)常使用，8家開展PbtO2(26％），微透析僅在4家中心（13％）開展。
ICP和CPP提供有關(guān)通過腦循環(huán)的血流驅(qū)動力的信息。然而，也可以使用幾種探針監(jiān)測下游的代謝事件，一個這樣的例子是PbtO2的測量，它提供了連續(xù)（雖然是局部）氧分壓的平均值作為氧輸送充足性的指標(biāo)。PbtO2 取決于氧輸送和消耗之間的平衡，以及氧氣的腦代謝率，還可進一步受氧氣擴散能力的影響。例如，在周圍組織中，氧的擴散可能不僅受到組織和內(nèi)皮水腫的影響，而且還受到微血管塌陷的影響，這增加了擴散的平均毛細管間距離，降低了平均氧分壓。
確定PbtO2的合適目標(biāo)值顯然在方法上是困難的：在功能性神經(jīng)外科手術(shù)期間或之后記錄到的PbtO2約23mmHg。15-20mmHg之間的值通常被認(rèn)為是氧供應(yīng)不足的閾值，并與TBI后不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。治療則是通過提升動脈壓和/或血氧分壓以恢復(fù)PbtO2至正常水平。相比僅關(guān)注ICP和CPP的治療似乎有更好的結(jié)局，但由于缺乏大型對照試驗，因此尚無定論。
使用腦微透析測量細胞外葡萄糖、乳酸、丙酮酸可提供能量代謝的信息。TBI后的高乳酸/丙酮酸比值(>40)是厭氧葡萄糖利用的標(biāo)志，這是由于缺血或彌散缺氧導(dǎo)致的低PbtO2，或者在正常氧條件下存在線粒體功能障礙所導(dǎo)致的。高乳酸/丙酮酸比值提示能量代謝危機，并且是病死率的獨立預(yù)測因子。乳酸/丙酮酸比的改善可能表明治療的有益效果。已經(jīng)研究了各種干預(yù)對腦能量代謝的影響，如高氧和高滲乳酸鹽溶液。增加吸入氧濃度可以提高低PbtO2，但是已經(jīng)報道了微透析不一致的益處。然而，成像研究的發(fā)現(xiàn)表明該方式可改善氧的腦代謝率和逆轉(zhuǎn)細胞毒性水腫。通過輸注高滲乳酸鹽溶液改善腦葡萄糖代謝的研究顯示出明顯的腦葡萄糖保留作用，但主要在有病理性乳酸/丙酮酸比的患者中。這些初步臨床試驗結(jié)果需要與更多參與者一起確認(rèn)，但早期發(fā)現(xiàn)表明目標(biāo)干預(yù)有一定的可能性。
已經(jīng)研究了用于在線實時評估腦血管自主調(diào)節(jié)的方法，所述腦血管自主調(diào)節(jié)是用于在血壓變化的情況下維持足夠腦灌注的生理機制。在典型條件下，正常自主調(diào)節(jié)時，腦血管直徑會發(fā)生變化，以適應(yīng)動脈壓的變化（例如，對動脈高血壓的血管收縮），這些變化會影響ICP。在血管收縮的情況下，ICP應(yīng)保持不受影響或可能降低。因此，ICP測量可用于評估腦血管對動脈壓變化的反應(yīng)。在諸如嚴(yán)重TBI的病理條件下，自主調(diào)節(jié)可受損或完全喪失。最有名的測量指標(biāo)是壓力反應(yīng)性指數(shù)（PRx），這是一個ICP與動脈壓之間的相關(guān)系數(shù)，通常為負數(shù)。一般情況下，PRx與CPP隨時間的變化成U形曲線，最低點即為最佳自身調(diào)節(jié)范圍(圖3)。因此，PRx對應(yīng)的最小的CPP被認(rèn)為代表了最佳的自主調(diào)節(jié)狀態(tài)，并且針對該水平的基于CPP的管理與更好的結(jié)局相關(guān)聯(lián)。
圖3. PRx與CPP關(guān)系示意圖
基于自主調(diào)節(jié)指導(dǎo)的方法進行個體化CPP目標(biāo)管理對于防止腦灌注不足、同時避免過度腦灌注是有幫助的?；谧灾髡{(diào)節(jié)優(yōu)化的方法在生理學(xué)上是有吸引力的，并且能協(xié)調(diào)灌注支持和最少化水腫。但是，自主調(diào)節(jié)可能會以區(qū)域特定的方式受損，而PRx可能無法捕獲這種整體的平均值。
同時使用多種監(jiān)測方式可以提供針對患者特定ICP閾值的方法。從不同的措施識別出一致的變化提供了生理狀態(tài)下腦損傷的交叉驗證。例如，可以使用關(guān)鍵的PbtO2減少來個體化糾正低CPP更積極方法的閾值。相反，不一致的發(fā)現(xiàn)，有時可能會給病理生理的異質(zhì)提供線索，激發(fā)探尋沒有被發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致能量衰竭的機制。
然而，目前的多模式監(jiān)測產(chǎn)生了大量數(shù)據(jù)，需要進行分析總結(jié)，以提取可用于指導(dǎo)患者治療的信息（圖4）。監(jiān)測的進展可能還取決于神經(jīng)信息學(xué)和數(shù)據(jù)分析的進展。計算機可視化技術(shù)提供了一種有前途的方法，可以將復(fù)雜數(shù)據(jù)集減少到臨床醫(yī)生可以解釋的形式，并已應(yīng)用于各個領(lǐng)域，包括調(diào)查顱內(nèi)高壓累積負荷和自主調(diào)節(jié)評估。這種復(fù)雜的多維問題并非醫(yī)學(xué)上的新問題，其他所謂的大數(shù)據(jù)技術(shù)很可能會在TBI患者的重癥監(jiān)護中得到越來越多的應(yīng)用。
圖4. 屏幕截圖顯示TBI的計算機多模式監(jiān)測
使用先進的多模式監(jiān)測來指導(dǎo)老年患者的管理在概念上具有吸引力，但在這方面的經(jīng)驗很少。這種缺乏經(jīng)驗的部分原因是老年患者的有創(chuàng)顱內(nèi)監(jiān)測風(fēng)險增加，這些患者經(jīng)常服用抗凝血和抗血小板藥物，部分原因是預(yù)期結(jié)果不佳導(dǎo)致積極的監(jiān)測和治療減少在這個年齡段經(jīng)常出現(xiàn)。改變態(tài)度可能會提供更多數(shù)據(jù)來指導(dǎo)未來老年患者的治療個體化，并且開發(fā)微創(chuàng)監(jiān)測方法對這一群體尤其有益。
ICU目標(biāo)管理與積極治療
ICU中沒有治療方法是無風(fēng)險的，恢復(fù)腦穩(wěn)態(tài)的更積極的干預(yù)措施有很大的潛在危害（圖2）。一旦確定了治療目標(biāo)，仔細測量生理變量可以最大限度地減少對某些干預(yù)措施的傷害。
藥物治療增加CPP可能改善腦氧合作用，但代價是嚴(yán)重的心肺并發(fā)癥。除了標(biāo)準(zhǔn)脈搏血氧飽和度和有創(chuàng)動脈壓監(jiān)測外，還可能需要進行高級心血管監(jiān)測，包括血管內(nèi)容量評估，超聲心動圖或心輸出量。
在有危險的高ICP存在時，短暫的低碳酸血癥可能是合理的，但它可能會通過血管收縮引起缺血，尤其是在受傷后的早期階段。出于這個原因，當(dāng)使用低碳酸血癥時，建議測量腦氧合以最小化缺血風(fēng)險，通常是監(jiān)測PbtO2。
用于代謝抑制的巴比妥類藥物可有效降低ICP，但具有心血管不穩(wěn)定和其他終末器官功能障礙或代謝紊亂的風(fēng)險。建議使用高級心血管監(jiān)測和支持以避免動脈低血壓，包括進行液體滴定，正性肌力藥和血管加壓藥的使用。
治療性低體溫在動物模型中具有強烈的神經(jīng)保護作用，但在臨床試驗中未顯示出結(jié)局的益處。當(dāng)中度低溫（32-35℃）作為早期干預(yù)ICP的手段時，治療組相比對照組反而結(jié)局更差。盡管如此，低溫繼續(xù)在一些中心應(yīng)用，但通常是在具有更高ICP閾值（25-30mmHg）時才使用。
延伸：最新臨床研究表明，嚴(yán)重TBI患者給予預(yù)防性低體溫治療(33-35℃，3-7天)不能改善患者6月后的神經(jīng)結(jié)局
DOI: 10.1001/jama.2018.17075
去骨瓣減壓術(shù)可有效降低ICP，但RCT結(jié)果顯示結(jié)局不同，取決于目標(biāo)。在DECRA試驗中，當(dāng)用于適度ICP增加時，60例去骨瓣減壓并未改善預(yù)后。而在RESCUE-ICP研究中，針對患有難治性嚴(yán)重ICP增高的患者給予去骨瓣減壓顯示可降低病死率并改變神經(jīng)結(jié)局，使更多患者至少能夠在家中自理，盡管這些獲益是以犧牲嚴(yán)重殘疾的存活率增加為代價。
延伸：對于輕至中度顱高壓的彌漫性腦腫脹TBI患者，使用神經(jīng)保護性去骨瓣減壓術(shù)不優(yōu)于內(nèi)科治療。對于嚴(yán)重、持續(xù)難治性顱高壓的TBI患者，單側(cè)或雙額去骨瓣減壓術(shù)可明顯改善病死率，但增加殘疾比例。
DOI: 10.1007/s40719-018-0147-x
積極治療與嚴(yán)重的副作用有關(guān)，生理儲備受損的體弱老年患者可能無法耐受。這些個體心肺合并癥的高發(fā)病率可能進一步降低患者耐受TBI重癥監(jiān)護中使用的一些積極干預(yù)（如CPP，巴比妥類藥物，治療性低體溫）的能力。因此，必須仔細監(jiān)測全身生理學(xué)。
在兩項大型針對TBI去骨瓣減壓術(shù)的RCT中，大于65歲的患者被排除在外，這可能反映了神經(jīng)創(chuàng)傷界對老年人使用積極治療措施的疑慮。在另一項研究中，去骨瓣減壓術(shù)用于治療44例年齡大于66歲的單側(cè)或雙側(cè)腦腫脹的TBI患者，結(jié)果病死率為77％，總的不利結(jié)局記錄在82％的病例中，在臨床實踐中這直接導(dǎo)致這種方法不用在GCS小于或等于8分的TBI患者。
UpToDate關(guān)于嚴(yán)重TBI的ICU處理要點
治療旨在管理顱內(nèi)壓，維持腦灌注，優(yōu)化氧合、血壓，控制體溫、血糖、癲癇發(fā)作和其他潛在繼發(fā)性腦損傷。
入住ICU時優(yōu)先維持血壓(收縮壓>90mmHg??此處值得商榷，歐洲指南推薦平均動脈壓維持在80mmHg以上)和氧合（PaO2>60mmHg）。
應(yīng)使用等張液體(生理鹽水)維持正常血容量，白蛋白不優(yōu)于生理鹽水(有研究示病死率更高)。
深靜脈血栓預(yù)防(DVT)較為棘手，間歇充氣加壓襪進行機械血栓預(yù)防可降低此風(fēng)險，抗血栓治療可進一步降低DVT風(fēng)險，但須與出血擴大的風(fēng)險相權(quán)衡，出血擴大風(fēng)險在最初24-48h最高。
不應(yīng)忽視營養(yǎng)支持。傷后7d應(yīng)接受全熱量營養(yǎng)支持。
GCS</=8分且有占位效應(yīng)的血腫、挫傷或腫脹；GCS</=8分但CT正常而收縮壓<90mmHg是監(jiān)測ICP的指征。
ICP>20mmHg就應(yīng)該開始顱內(nèi)壓增高的治療，通常首先嘗試腦室引流，1-2ml/min速度引流腦脊液，每次持續(xù)2-3分鐘，間隔2-3分鐘，直到ICP<20mmHg或腦脊液不再容易引出。如ICP仍然升高，使用滲透療法、過度通氣、鎮(zhèn)靜，難治性病例可考慮巴比妥昏迷療法、治療性低體溫及去骨瓣減壓術(shù)。
甘露醇是最能穩(wěn)定實現(xiàn)顱內(nèi)壓控制的藥物，以0.25-1.0g/kg劑量給藥，每4-6h一次，需維持滲透壓<320mmol/L。
急性期(最初24-48h)避免過度通氣，在隨后的階段可考慮行輕至中度過度通氣，但PaCO2不應(yīng)低于30mmHg。
鎮(zhèn)靜首選丙泊酚(便于控制、降低ICP、具有神經(jīng)保護作用)，輸注速度不超過4mg/kg/h。推薦個體化鎮(zhèn)靜。
其他方法難以控制的ICP增高，可選擇戊巴比妥療法，負荷劑量5-20mg/kg，隨后1-4mg/kg/h。需腦電圖監(jiān)測，調(diào)整戊巴比妥輸注以產(chǎn)生爆發(fā)抑制模式。
避免CPP低于50mmg、高于70mmHg。
預(yù)防性使用苯妥英或丙戊酸，療程為7d，左乙拉西坦可作為備選藥物。不要長期預(yù)防性使用抗癲癇藥物。有臨床癲癇發(fā)作及腦電圖記錄到的癲癇發(fā)作者需進行抗癲癇藥物治療。
治療性低體溫限于臨床試驗或其他療法難治的ICP增高者。
關(guān)于血糖管理：恰當(dāng)?shù)淖龇ㄊ潜苊獾脱呛透哐?，血糖高?.78~10mmol//L可能是恰當(dāng)?shù)摹?/span>
平素服用華法林的患者，可使用凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿和/或維生素K進行治療。血小板減少者，許多單位選擇輸注血小板使其計數(shù)>75000/uL(更多見圖5)。
糖皮質(zhì)激素治療有害而非有益。
神經(jīng)保護藥物目前不能改善患者結(jié)局。
圖5. 顱內(nèi)出血患者抗凝藥物的逆轉(zhuǎn)方法
圖源doi: 10.1097/TA.0000000000001910
UpToDate關(guān)于嚴(yán)重TBI的急診處理要點
初步評估遵循高級創(chuàng)傷生命支持(ATLS)原則
視頻版參見：高級創(chuàng)傷生命支持（ATLS）技能站：早期評估與處理
課件版參見：ATLS精品課件｜創(chuàng)傷急診評估與處理
優(yōu)先維持氧合(PaO2>60mmHg)與血壓(收縮壓>90mmHg??此處值得商榷，歐洲指南推薦平均動脈壓維持在80mmHg以上)。
INR升高時就應(yīng)立即開始逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙。
對于臨床癥狀提示顱內(nèi)壓增高而可能即將發(fā)生腦疝的GCS</=8分的TBI患者應(yīng)給予緊急處理，包括抬高頭部和甘露醇1g/kg快速靜滴。同時進行頭顱CT檢查和其他評估。此處的臨床癥狀包括單側(cè)或雙側(cè)瞳孔固定和散大、去皮質(zhì)或去大腦姿勢、心動過緩、高血壓和/或呼吸抑制。
GCS</=14分的TBI患者都應(yīng)行頭顱CT檢查。
不管患者GCS如何，>30ml的硬膜外血腫都應(yīng)手術(shù)清除，瞳孔異常(不等大)的急性硬膜外血腫昏迷患者(GCS</=8分)需緊急手術(shù)清除。
厚度>10mm或中線移位>5mm的急性硬膜下血腫不管GCS如何均應(yīng)手術(shù)清除。如果GCS</=8分，或從受傷到入院后GCS下降>/=2分，和/或瞳孔不等大或散大固定，和/或測得的ICP持續(xù)>20mmHg，推薦手術(shù)治療。
顱后窩創(chuàng)傷性腦內(nèi)出血如表現(xiàn)明顯的占位效應(yīng)時推薦手術(shù)清除。此處的占位效應(yīng)包括第四腦室變形、移位、消失，基地池受壓或梗阻性腦積水。累及大腦半球的創(chuàng)傷性腦內(nèi)出血，如出血體積>50立方厘米，或額葉或顳葉出血超過20立方厘米并伴至少5mm中線移位和/或腦池受壓的GCS6-8分患者，推薦開顱清除血腫。
凹陷性開放性顱骨骨折其凹陷程度超過顱骨厚度，或其穿破硬腦膜、存在明顯顱內(nèi)血腫、額竇受壓、外觀畸形、傷口感染(或污染)或顱腔積氣，推薦清創(chuàng)+顱骨復(fù)位術(shù)。
結(jié)論和未來方向
監(jiān)測方面的進展使我們能夠?qū)CU中的TBI治療從標(biāo)準(zhǔn)的"一刀切"的方法轉(zhuǎn)變?yōu)楦觽€性化的治療方法。更好地確定疾病機制作為干預(yù)的潛在目標(biāo)似乎是一個合理的愿望。改進的機制表征也可能為神經(jīng)保護藥物開發(fā)提供新的目標(biāo)。然而，一些生物學(xué)和實驗上有較強支持的干預(yù)措施的轉(zhuǎn)化失敗提示，無法識別的患者因素仍然是調(diào)整積極治療方法以最大限度地提高效益并最大限度地降低個人傷害的主要障礙。盡管有大量數(shù)據(jù)，但將患者依據(jù)更同質(zhì)化的病理生理學(xué)、病程和預(yù)期結(jié)局進行分別處理目前仍處于早期階段。
整合較新的監(jiān)測模式可以進一步提供個性化的治療，但基于的依然是非RCT數(shù)據(jù)。事實上，關(guān)于ICU監(jiān)測的BEST:TRIP試驗的結(jié)果和后續(xù)討論正暴露了使用傳統(tǒng)RCT評估監(jiān)測設(shè)備和治療閾值的困難。我們可能需要依靠諸如效果比較研究(comparative effectiveness research, CER)這類方法，以便為在TBI中使用更新的監(jiān)測設(shè)備提供強有力的框架。這些方法需要大樣本精心定義好的患者群體，并且要有嚴(yán)格的結(jié)局評估。
TBI出現(xiàn)了越來越多的生理脆弱的老年人群，因而需要采取不同的預(yù)防方法，例如針對虛弱和摔倒的措施，并建議改變ICU管理方法的必要性。例如，微創(chuàng)監(jiān)測方法可以改善臨床護理并減少急性期的副作用。快速有效恢復(fù)凝血功能的技術(shù)可限制服用抗凝和抗血小板藥物的老年TBI患者腦損傷的進展。年齡大>65歲經(jīng)常是TBI干預(yù)性措施的臨床試驗的排除人群，如標(biāo)準(zhǔn)去骨瓣減壓術(shù)和神經(jīng)保護藥物，也就是說在TBI風(fēng)險增加的年齡段反而沒有得到合適的治療性干預(yù)。此時，CER可能有助于評估老年患者的干預(yù)措施。
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