中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院檢驗科 謝曉英
腫瘤標志物（tumor marker，TM）應用至今已有三十余年，早期、特異是所有人對“腫瘤標志物”的期待，然而現(xiàn)狀是：TM由于其高度靈敏被廣泛使用，卻又由于其不夠特異被人詬病，它到底被“濫用”了還是“忽視”了？
今天想聊一個病例，從一位膽管癌患者的診治過程來管窺一下：TM究竟該怎么用。
首先對“膽管癌”和它的“腫瘤標志物”進行背景回顧。
膽管癌是起源于膽道上皮細胞的原發(fā)性腫瘤，其性質(zhì)、來源、分類分期此處不贅述。典型的膽管癌通過影像學檢查不難做出診斷，但當患者并有膽管炎癥、畸形、結(jié)石、結(jié)核等疾病時往往和影像學有相似表現(xiàn)，這個時候就需要一些有針對性的實驗室檢查來鑒別——這項重任就落在了腫瘤標志物肩上。
然而國內(nèi)外對于膽管癌實驗室診斷中腫瘤標志物的評價并不如想象中那么高。
英國肝臟病協(xié)會2002年膽管癌診治指南（BASL-2002）中對于CA-199、CA-125及CEA做出了一定評價，同時也指出對于膽管癌，腫瘤標志物的敏感度和特異性均較低，鑒于缺乏滿意的單個腫瘤標志物，建議聯(lián)合檢測。
在NCCN2011年的指南中也僅提到了CEA以及CA-199.
而我國2013年的指南與共識中并未提及實驗室檢查部分。
為什么指南都不大“看好”TM呢，當然取決與TM本身的特點：
1 敏感性高，能早期檢測出腫瘤患者（早于影像學發(fā)現(xiàn)）；但個體差異較大，很多個體到腫瘤終末期都有可能不會升高；
2、特異性好，有一定的組織來源特異性和惡性腫瘤特異性。但其特異是相對的：雖然有一定的組織和器官來源，但也會交叉；除了惡性腫瘤，很多良性疾病也會升高；
3、半衰期短，可反映腫瘤監(jiān)測治療效果、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
上圖即展示了TM器官的“相對特異”，同樣膽管癌也有它相對特異的幾個腫瘤標志物：
看了這張表，醫(yī)生就更多問題了：
1 CA-199更多用于胰腺癌，CA-125則更多用于卵巢癌診斷，他二者對膽管癌并不足夠敏感。既然既不敏感又不特異，那還有沒有必要參考？怎么參考？
2 既然良性病變也可能引起TM增高，那惡性腫瘤的結(jié)果增高，高到多少算高？
3 推薦聯(lián)合檢測，聯(lián)合哪幾項，怎么聯(lián)合？
首先我們解決“有沒有必要參考、怎么參考”的問題：
膽管癌確實沒有一個非常特異的TM(如AFP之于肝癌、CA-125之于卵巢癌等），所以才更加強調(diào)“聯(lián)合”。這5種標志物在膽管癌的診斷中并非平分秋色，臨床醫(yī)生也不能對其“一視同仁”。
CEA: 廣譜標志物，只有30%的膽管癌會升高，其它很多疾病均可升高；
CA199：85%的膽管癌會升高，是膽管癌診斷最重要的指標，敏感性很高，但特異性卻不高（50%）；膽囊炎、膽管炎、膽汁淤積、囊性纖維化都會高，其中膽汁淤積對其的影響尤為明顯，數(shù)值可至數(shù)千。
CA125: 65%的膽管癌會升高，特點是其血清學水平較少受到炎癥和膽道結(jié)石病的影響，對膽管癌診斷的特異性相對較高；可作為鑒別膽管良、惡性梗阻的一個有用的補充；
CYFRA21-1/CK19:表達于原發(fā)病灶在膽管的腫瘤細胞,而在肝細胞癌中不表達,可以用于鑒別診斷肝細胞癌和膽管癌；
CA242：與CA199相比，不受肝功能以及膽汁郁積的影響 。在膽石癌變組有較高敏感度。
所以在看TM結(jié)果的時候，一定要結(jié)合患者本身的情況：是否有梗阻、黃疸；同時把握診斷的主要矛盾：是良惡性鑒別還是來源鑒別，是初步診斷還是判斷復發(fā)預后，合理靈活應用，綜合分析。
第二個問題：“高到多少算高”。
這里涉及到兩個概念：參考范圍和臨床決定水平。就如AFP，它的正常上限是20ug/L，但是對于肝癌的診斷又有更高的診斷界值。膽管癌的指標尚無權(quán)威公認的cutoff值，目前也有非常多的相關(guān)研究對此進行探索。李汛等指出 CA199>309U/ml時其特異性可達87%；Nichols JC等認為對于PSC患者，CA199>129U/mL高度懷疑肝內(nèi)膽管癌；CA199>1000U/ml, 高度懷疑晚期疾病已累及腹膜。Chapman MH認為與CA199相比， CYFRA 21-1 (≥ 1.5 ng/mL）的敏感性不足，但特異性更高；CYFRA 21-1 (≥ 3.0 ng/mL) 通常作為一個很強的預后指標。國內(nèi)也有研究者指出CA125>35U/mL對膽石癌變組（與膽管癌、膽結(jié)石、膽道狹窄）的診斷具有很高特異性。需要重新強調(diào)的是：膽汁淤積對CA-199的影響非常明顯，數(shù)值可達數(shù)千。
第三個問題：“怎么聯(lián)合”。
多數(shù)研究表明聯(lián)合多個腫瘤標志物的診斷價值遠遠高于單個標志物，請出今天的病例。
患者是一位58歲的女性患者，先后住過5次院，最主要的兩次是在2011以“1 左肝Caroli病 2 左肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽囊結(jié)石、慢性膽囊炎”診斷住院，和2012年以“1 肝門部膽管細胞癌 2 肝左外葉切除術(shù)后，膽囊切除術(shù)后”住院。在此期間患者做了多次的腫瘤標志物，波動非常明顯。
這個圖帶給我們最直觀的問題：從良性病變（病理提示）到明顯的惡性病變，兩次住院僅相隔4個月，是病程發(fā)展迅速，還是第一次住院時就已經(jīng)存在膽管癌的可能？
從下圖我們可以大致了解到第一次住院的診治過程?；颊呷朐汉蟮挠跋駥W檢查提示“考慮左肝管膽管細胞癌”，次日做了切除，病理并未提示惡性。住院期間的腫瘤標志物主要是CA199和CA125。
這次住院經(jīng)歷帶給我們的問題：
1 前文文獻回顧可知：CA-199>300U/L對惡性腫瘤的診斷已有較高特異性,那這次住院患者CA-199的升高（500U/L左右）能否提示惡性腫瘤的發(fā)生？
2 CA-125在術(shù)后為何不降反升？
從病程和治療經(jīng)過來看：
（1）第一次199的升高是多方面因素的疊加，包括肝臟的纖維囊性變、膽結(jié)石等，不能排除存在早期的惡性腫瘤。而后繼的治療后雖有下降，但下降幅度和速度并不理想。CA-199半衰期是4-8天，在解除了結(jié)石等因素后未出現(xiàn)明顯快速的下降，就進一步傾向于早期惡性腫瘤存在的可能。
（2）CA-125在這里就起到了補充診斷作用：它受炎癥、結(jié)石的影響較小，對膽管癌診斷非常特異，患者術(shù)后不降反升了1倍，說明除了結(jié)石等良性病變，很有可能存在早期的惡性病變。
雖然病理并未提示，但就實驗室檢查和影像，患者第一次入院就已經(jīng)有惡性腫瘤的可能了。此后患者再未進行TM的檢測，而根據(jù)CA-199的半衰期，應該在術(shù)后8天左右、以術(shù)后半年內(nèi)每月一次，半年后每季度一次、再半年一次的頻率連續(xù)檢測。
4個月后患者因為身目黃染發(fā)熱半月余再次入院，這次入院的CA-199非常高，基本上可以預示是膽胰方面的惡性腫瘤；入院時膽紅素非常高，伴嚴重瘀膽。
入院后ERCP見肝門不膽管狹窄終端，導絲未能通過狹窄段，未能了解肝內(nèi)膽管的情況；膽總管未見擴張，未見結(jié)石及占位病變。隔日超聲引導下行PDCT經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)。再隔日CT提示“擬膽管癌伴肝門區(qū)及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大”，已經(jīng)是非常明確的影像學診斷了。
從11日到20號之間的治療主要是膽管減壓、引流、去黃、抗感染，在解除梗阻、控制感染后，患者的黃疸感染情況得到了很好的控制，膽紅素等指標均明顯下降。而此時（20日）CA-199也隨之降了10倍。可知剛?cè)朐簳r近萬的數(shù)值應該絕大部分都是由膽道梗阻、淤膽“貢獻”的。
此后的一個月主要為下一次手術(shù)做準備，穩(wěn)定患者情況。我們可以看到CA-199降到900U/L以后水平基本沒有太大的變化，這個水平應該才是該患者膽管癌單因素造成的CA-199升高，而這個數(shù)值預示發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的可能性非常大。
23日行第二次手術(shù)，術(shù)后未見腫瘤標志物檢查。在4個月后患者再次因為間斷性腹脹腹痛入院，CA-199再次飆高入院，后因患者要求出院。
在腫瘤標志物因其高度敏感而被廣泛應用之后，臨床漸漸發(fā)現(xiàn)它并沒有那么特異，又慢慢被醫(yī)生忽視。這例膽管癌患者帶給我們很多啟示：
1 合理重視腫瘤標志物的敏感性；如果在疾病早期就升高到診斷界值，應結(jié)合其他檢查給出判斷。
2 認識到腫瘤標志物的相對特異性：
（1）考慮其他影響因素，對腫瘤發(fā)生做合理評估；
（2）發(fā)揮聯(lián)合診斷的優(yōu)勢，互相補充；
3 了解腫瘤標志物半衰期，建立合理的動態(tài)監(jiān)測頻率，對治療效果和復發(fā)做出評估。
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