本文作者：懷瑾（筆名）
復(fù)旦藥理學(xué)碩士
編者按
感染同樣的病毒，不同人卻有不同病法，這和免疫力有關(guān)。新冠肺炎的治愈病例對(duì)全國(guó)人強(qiáng)調(diào)著免疫力的重要性，殊不知增強(qiáng)免疫很可能是偽命題。
本文從免疫功能、免疫影響因素、提振免疫的建議等方面進(jìn)行系統(tǒng)介紹，希望給讀者朋友更新認(rèn)識(shí)：免疫系統(tǒng)是張網(wǎng)，削弱或增強(qiáng)都將帶來(lái)疾病，我們應(yīng)追求平衡與穩(wěn)定。
人類日常暴露于上百億病毒微粒中，它們或漂浮于空氣，或散落在物品表面，但我們卻不會(huì)時(shí)刻生病，一方面我們的皮膚、粘膜分泌液具有物理隔離、化學(xué)殺菌的作用；另一方面，即使病原體入侵，人類強(qiáng)大免疫系統(tǒng)也能將其識(shí)別、戰(zhàn)勝。
免疫系統(tǒng)由兩部分組成：病毒入侵初期，發(fā)揮抑制其擴(kuò)散作用的固有免疫系統(tǒng)（由幾種具有吞噬病毒功能的細(xì)胞組成），和感染3-5天后喚醒的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（強(qiáng)力殺毒，戰(zhàn)無(wú)不勝）。
當(dāng)健康細(xì)胞感染病毒后，病毒遺傳物質(zhì)復(fù)制的中間體（如 新冠病毒的雙鏈RNA中間體）會(huì)激活宿主胞內(nèi)防御，誘導(dǎo)宿主合成干擾素。干擾素一方面抑制病毒增殖，另一方面對(duì)周圍細(xì)胞、免疫系統(tǒng)釋放警戒信號(hào)。
1、感染后3-5天，固有免疫為主
機(jī)體察覺(jué)感染后的幾天，適應(yīng)性免疫還未反應(yīng)過(guò)來(lái)，全靠固有免疫“撐著”，具體步驟如下。
被病毒感染的細(xì)胞表面將表達(dá)受感染信號(hào)，這使其被巡邏的自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞覺(jué)察，隨后被NK細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡。
和NK細(xì)胞一樣努力清除病毒的還有巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3位。前2者負(fù)責(zé)吃掉細(xì)胞之間的病毒顆粒，并將病毒碎片展示于自己表面；中性粒細(xì)胞則是“自殺式襲擊”，吃掉病毒后自己也死亡，變成我們所說(shuō)的“膿液”。
圖-幾種吞噬細(xì)胞“吃掉”病毒
以上幾種免疫細(xì)胞在機(jī)體染病的3-5天內(nèi)負(fù)責(zé)抑制病毒擴(kuò)散。巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞展示病毒碎片（形成MHC-抗原復(fù)合物）的過(guò)程被稱為“抗原提呈”，這兩種細(xì)胞也叫抗原提呈細(xì)胞（APC）。固有免疫不僅具備一定抗毒效應(yīng)，還給適應(yīng)性免疫創(chuàng)造了時(shí)間。
2、抗感染后期，固有免疫+適應(yīng)性免疫
適應(yīng)性免疫的主角為T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，它們平時(shí)居住在淋巴結(jié)中。各種APC細(xì)胞攜帶著抗原，向T細(xì)胞所在的淋巴部位遷移，隨后與T細(xì)胞結(jié)合，促使T細(xì)胞活化?；罨蟮腡細(xì)胞迅速克隆增殖，分化為輔助T細(xì)胞（Th）、調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）和殺傷T細(xì)胞（Tc），它們共同引導(dǎo)了殺病毒效應(yīng)。
a) Th細(xì)胞激活B淋巴細(xì)胞，促使其克隆增殖，并大量釋放抗體（可達(dá)2000個(gè)抗體/秒，持續(xù)幾天）；抗體將細(xì)胞間游離的病毒顆粒嚴(yán)密包裹，直接中和其毒性。
b) Tc細(xì)胞無(wú)法攻擊游離病毒，而是攻擊被病毒感染的細(xì)胞，它通過(guò)自身表面受體（TCR）識(shí)別染病細(xì)胞，貼身釋放穿孔素、顆粒酶，破碎細(xì)胞結(jié)構(gòu)、遺傳物質(zhì)，除了染病細(xì)胞，癌細(xì)胞也是其殺傷對(duì)象。
c) 病情得到控制后，大多參與戰(zhàn)斗的T細(xì)胞、B細(xì)胞通過(guò)Fas-FasL途徑發(fā)生凋亡，存活下來(lái)的成為對(duì)病毒有記憶的記憶淋巴細(xì)胞，相同病毒再入侵時(shí)，它們立即活化增殖，快速應(yīng)答。
d) Treg細(xì)胞是免疫反應(yīng)的清掃員，負(fù)責(zé)在病情好轉(zhuǎn)后抑制免疫效應(yīng)，防止其過(guò)度放大損傷人體自身，在保持免疫力平衡方面有重要作用~
適應(yīng)性免疫應(yīng)答可小結(jié)如下圖：
不難看出，免疫細(xì)胞們的行動(dòng)互相協(xié)調(diào)，時(shí)機(jī)也有交叉，如此復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)自然離不開(kāi)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，目前已知先天、后天諸多因素皆影響免疫應(yīng)答。
1、遺傳
不同種族人群對(duì)于相同病原體易感性，以及發(fā)生免疫紊亂的概率不同，這無(wú)所謂“優(yōu)劣”，而主要與數(shù)萬(wàn)年前人類祖先的遷徙有關(guān)。
據(jù)考古，人類祖先在8~12萬(wàn)年前由非洲大陸來(lái)到中國(guó)，約4~6萬(wàn)年前從非洲遷到歐洲[1]，在適應(yīng)全新大陸的過(guò)程中，這些遷徙后代的免疫系統(tǒng)發(fā)生了進(jìn)化。例如蒙特利爾大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國(guó)人巨噬細(xì)胞的殺菌速度是歐洲人的三倍，二者12000個(gè)基因中，有30%在被細(xì)菌感染前就已經(jīng)不一樣，在免疫應(yīng)答過(guò)程中，其變化方向、程度更是相去甚遠(yuǎn)。[2]
同一種族的個(gè)體間免疫功能也不盡相同。一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于同種甲型流感病毒，有人感染后無(wú)癥狀，有人癥狀嚴(yán)重，兩類人在免疫應(yīng)答過(guò)程中基因表達(dá)模式大不相同(見(jiàn)下圖)，說(shuō)明人與人之間免疫系統(tǒng)的“工作習(xí)慣”有差異。
圖-ASX（無(wú)癥狀）和SX（有癥狀）患者病程中不同基因表達(dá)；“紅色=上調(diào)，藍(lán)色=下調(diào)”
2、年齡
除了基因，年齡也是非常重要的影響因素。
人類出生時(shí)由于母乳攜帶抗體，具備一定抗感染能力，斷奶后免疫力顯著下降；隨著接觸病原體種類增多，人在成年后免疫力達(dá)到頂峰；免疫力平臺(tái)期持續(xù)到老年，將由于免疫系統(tǒng)衰老而迅速下滑......規(guī)律大致如下圖所示。
圖-不同年齡免疫應(yīng)答強(qiáng)度變化規(guī)律[3]
老年人免疫力低下的原因包括：生長(zhǎng)激素分泌降低、胸腺萎縮、性腺萎縮、干細(xì)胞衰老等，這些因素本都對(duì)免疫細(xì)胞生成、增殖、活化有正向作用，它們隨著年齡衰退共同導(dǎo)致了老人免疫力大幅降低。
3、壓力
你認(rèn)為身體哪部分在處理你的壓力？
答案是免疫系統(tǒng)。
免疫系統(tǒng)本用于對(duì)抗感染、監(jiān)視癌變與衰老，但在應(yīng)激狀態(tài)下，皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素、腎上腺素等激素活化免疫細(xì)胞表面的激素受體，動(dòng)員、運(yùn)輸免疫細(xì)胞，使其做好反應(yīng)準(zhǔn)備[4]。長(zhǎng)期的、往復(fù)的壓力刺激，對(duì)精確昂貴的免疫系統(tǒng)是種消耗，例如我們?cè)?span style="text-decoration:underline;">慢性炎癥文章提到的睡眠剝奪現(xiàn)象，會(huì)反復(fù)刺激免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致自身免疫病風(fēng)險(xiǎn)增加。
此外，負(fù)面情緒對(duì)免疫也有害無(wú)益。人類研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者總體白細(xì)胞增多，NK細(xì)胞輕度降低，T細(xì)胞減少，且二者功能下降；中性粒細(xì)胞增多，但吞噬功能下降。喪偶者T細(xì)胞反應(yīng)力降低，T、B淋巴細(xì)胞增殖受抑制（尤其剛喪偶2月），NK細(xì)胞殺傷力降低，且象征壓力的血漿皮質(zhì)醇激素濃度增高。
說(shuō)完了影響免疫力的主要因素，接下來(lái)我們聊聊哲學(xué)：如何為一個(gè)并不存在的現(xiàn)象——“增強(qiáng)免疫力”提供建議？
我們決定先辟謠，再分類討論。
對(duì)健康人而言，不存在增強(qiáng)整體免疫力的方法。
免疫系統(tǒng)有復(fù)雜的平衡，不足或過(guò)度都會(huì)導(dǎo)致疾病，正常情況下我們的免疫本來(lái)就是穩(wěn)定、平衡的，不需要也不建議“揠苗助長(zhǎng)”。
什么時(shí)候我們能擁有很高、很強(qiáng)的免疫應(yīng)答？答案是患病的時(shí)候。當(dāng)免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原、調(diào)節(jié)平衡機(jī)制出錯(cuò)時(shí)，免疫應(yīng)答可能很高，但個(gè)體也將患自身免疫病。例如固有免疫過(guò)度，將使人流涕、發(fā)熱、嗜睡和沮喪，降低工作效率。適應(yīng)性免疫“濫用職權(quán)”，將無(wú)害物質(zhì)（花粉、螨蟲(chóng)等各種）識(shí)別為病原體，將造成皮膚過(guò)敏；這種“過(guò)敏”發(fā)生于氣道將引發(fā)哮喘。胸腺是維持年輕免疫的要素，大家都想“保持”它，但胸腺異常增生會(huì)導(dǎo)致重癥肌無(wú)力等自身免疫病，治療時(shí)甚至得丟車保帥，切除胸腺！
除了反復(fù)發(fā)作的過(guò)敏、 哮喘和慢性自身免疫病，急性的過(guò)度免疫也危害生命健康！患新冠肺炎、甲型流感的重癥患者，常出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）甚至死亡，就是因?yàn)闄C(jī)體過(guò)度放大了免疫應(yīng)答（我們開(kāi)頭介紹過(guò)，免疫細(xì)胞、因子具有互相協(xié)調(diào)增強(qiáng)效應(yīng)），大量激活的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子涌入肺部，導(dǎo)致肺部（尤其是內(nèi)皮細(xì)胞）炎癥、積液，從而呼吸困難。對(duì)于這種細(xì)胞因子風(fēng)暴重癥患者，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞免疫受體的藥物可能比抗病毒藥更有效[5]！
圖-正常肺（左）和ARDS患者肺（右）
“過(guò)度免疫”如此恐怖，你還想提高它嗎？
現(xiàn)在再來(lái)想想市面各種號(hào)稱“提高全人群免疫力”的食品、補(bǔ)充劑，它們真有這種魄力嗎？可能提高咱的免疫應(yīng)答嗎？不存在的，多半是虛假宣傳！
有的商家會(huì)羅列產(chǎn)品的強(qiáng)化免疫的研究證據(jù)，但這些證據(jù)無(wú)非是：
①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在人體不具備指導(dǎo)意義。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為清潔飼養(yǎng)，沒(méi)有復(fù)雜的病原體環(huán)境[6]，與人類大相徑庭。②在患病或免疫缺陷（包括嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不足的老人）人群小規(guī)模試驗(yàn)，改善了一些免疫指標(biāo)，對(duì)健康人（尤其是青中年）意義不大。
圖-實(shí)驗(yàn)室小鼠比人“干凈”多了(Jackson Lab)
我們要明白，每個(gè)人的免疫都有一條基線，當(dāng)你生活不健康、免疫系統(tǒng)衰老、患某些疾病時(shí)，免疫功能可能低于該基線，這時(shí)用一些措施（生活、藥物）將其矯正是對(duì)的；但若你是健康人，沒(méi)有任何辦法（除了患自身免疫病）能將你的免疫功能提至基線以上。
圖-【小結(jié)】免疫不足、過(guò)度免疫對(duì)機(jī)體的害處
總之，在個(gè)人年齡、遺傳背景決定下，通過(guò)改善生活方式，盡可能讓免疫系統(tǒng)穩(wěn)定工作，就是最好的保健，接下來(lái)我們將對(duì)不同人群維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定提供建議。
普通人只要倡導(dǎo)良好生活習(xí)慣，免疫系統(tǒng)就會(huì)穩(wěn)定工作。
1、飲食
從饑荒國(guó)家傳染病發(fā)生率更高我們得知，膳食營(yíng)養(yǎng)對(duì)于維持免疫平衡有重要意義。挑食、少食、吸收代謝差的人，常因微量元素和蛋白質(zhì)缺乏而免疫力低下。
以下列出了維持免疫必須的元素[7]：
缺乏這些物質(zhì)的人群免疫力可能偏低，當(dāng)將其增補(bǔ)至正常水平時(shí)，大多就能恢復(fù)如常；而對(duì)于不缺乏它們的人而言，服用不見(jiàn)得有增益。
2、運(yùn)動(dòng)
除了基本的飲食營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)量也對(duì)免疫功能有影響。人類祖先每日打獵、采集，為此進(jìn)化出與之匹配的免疫系統(tǒng)，現(xiàn)在，久坐+暴食似乎讓我們忘了“運(yùn)動(dòng)是免疫運(yùn)轉(zhuǎn)的必要條件”。
科學(xué)家建議，我們每周應(yīng)進(jìn)行150分鐘以上的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（疾走、游泳等）；高強(qiáng)度的持續(xù)運(yùn)動(dòng)可能損傷淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的功能，使免疫系統(tǒng)鈍化。
3、戒煙
香煙是免疫系統(tǒng)的一大殺手，雖然煙民并不能聽(tīng)進(jìn)去，但不抽煙的朋友至此應(yīng)感慶幸。
香煙不僅破壞呼吸道粘膜（導(dǎo)致更易感染），還抑制機(jī)體對(duì)病原體的免疫應(yīng)答，干擾免疫識(shí)別、造成自身免疫疾病。煙草中有7000余種化學(xué)物質(zhì)，它們對(duì)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞有復(fù)雜影響（如圖）[8]，美國(guó)疾控中心（CDC）曾寫(xiě)到：香煙可能讓你的免疫力在抗病毒時(shí)變?nèi)?，在攻擊自身時(shí)變強(qiáng)。
4、解壓
就像我們?cè)谟绊懨庖邞?yīng)答的因素中提到，睡眠規(guī)律充足，心情保持暢快，有助于免疫系統(tǒng)盡可能達(dá)到最佳工作狀態(tài)。
免疫衰老（immunosenescence）是機(jī)體老化的特征之一，也是每個(gè)老人面臨的問(wèn)題。
總體而言，老人適應(yīng)性免疫明顯降低，固有免疫變化較小，綜合結(jié)果為免疫防御、免疫監(jiān)視、免疫平衡受損，容易感染病毒/細(xì)菌/寄生蟲(chóng)，容易發(fā)生腫瘤和自身免疫病，接種疫苗后效果也打折扣。
表-老年人免疫系統(tǒng)退化的特征
免疫衰老雖然很難逆轉(zhuǎn)，但老年人可以嘗試延緩免疫衰老：
首先是前文提到的，健康人遵循的生活方式：均衡營(yíng)養(yǎng)的飲食、適當(dāng)?shù)腻憻挕⒔錈?、良好的心態(tài)等。
其次，熱量限制（CR）可促進(jìn)胸腺產(chǎn)生新的T細(xì)胞，防止老舊T細(xì)胞堆積；此外，CR還減輕機(jī)體氧化應(yīng)激，幫助老化免疫細(xì)胞凋亡、更新。不過(guò)對(duì)于老人，CR也有骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良等潛在風(fēng)險(xiǎn)，老人CR時(shí)應(yīng)注意蛋白補(bǔ)充，并檢測(cè)健康指標(biāo)。
激素療法也能夠維持免疫、延緩衰老。甲狀腺素、生長(zhǎng)激素、脫氫表雄酮（DHEA）、胸腺素、性激素（如睪丸激素）等均可增強(qiáng)老人免疫應(yīng)答，延緩衰老。但抗衰老實(shí)踐家Bill Faloon曾說(shuō)：“男性應(yīng)該慎用性激素，尤其關(guān)注雄性和雌性激素水平，注意規(guī)避睪丸癌風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>
（右）Bill Faloon-life extension基金領(lǐng)軍人
免疫調(diào)節(jié)劑IL-2、IFN-γ、IL-12具備促進(jìn)免疫細(xì)胞活化、增殖、分化的作用，并能增強(qiáng)其應(yīng)答；吲哚美辛通過(guò)阻斷PGE2（前列腺素E2），增強(qiáng)APC抗原提呈能力；二巰基乙醇顯著改善衰老細(xì)胞內(nèi)巰基（-SH基團(tuán)，蛋白質(zhì)合成所需）不足，有利于改善機(jī)體蛋白合成，延緩免疫衰老。
一些植物提取物被證明能夠增強(qiáng)老年人免疫應(yīng)答 [9]：大蒜、紫錐菊、甘草根（甘草甜素）、姜黃素、人參皂苷、接骨木等。它們當(dāng)中有些成分經(jīng)過(guò)了流行病研究論證。42000名中年美國(guó)女性前瞻研究證實(shí)，愛(ài)食大蒜女性遠(yuǎn)端結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低50%左右；中國(guó)北方人大蒜產(chǎn)量高，胃癌死亡率全國(guó)最低。韓國(guó)大規(guī)模病例研究表明，服用人參產(chǎn)品5年，癌癥發(fā)病率相對(duì)降低69%，服用1年則降低36%......文章還強(qiáng)調(diào)，服用人參提取物（人參皂苷）效果好于天然人參、人參飲料、人參片、參茶等。
圖-老年人增強(qiáng)免疫方法小結(jié)
不論是感染病原體的患者，還是暴露于抗疫前線的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)務(wù)群體，都可以針對(duì)性地使用一些免疫增強(qiáng)藥物，提高機(jī)體免疫應(yīng)答，達(dá)到治療或預(yù)防效果。
1) 胸腺肽
首先是近期大受關(guān)注的新冠肺炎事件，奔赴牽線支援的醫(yī)護(hù)人員在出發(fā)前注射胸腺肽，令人十分動(dòng)容。胸腺肽是胸腺分泌的激素，臨床屬于免疫增強(qiáng)藥物，它在人體內(nèi)參與T細(xì)胞分化，并增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，補(bǔ)充胸腺肽能起到暫時(shí)強(qiáng)化免疫應(yīng)答的作用。
但胸腺肽生物活性離不開(kāi)鋅元素，應(yīng)注意協(xié)同補(bǔ)充鋅。
2) 干擾素
如同我們?cè)谖恼麻_(kāi)頭固有免疫應(yīng)答寫(xiě)到，干擾素是細(xì)胞感染后的報(bào)警器，也具備抑制病毒增殖、刺激免疫細(xì)胞功能的作用。例如肝炎患者需注射干擾素+服用抗病毒藥物進(jìn)行治療，方能將病毒維持在極低水平（肝炎病毒不能根除，只能控制）。
3) 抗體
2月中旬，武漢金銀潭醫(yī)院的張定宇院長(zhǎng)呼吁新冠康復(fù)患者獻(xiàn)血，用于治療重癥病人。
其中原理是： 痊愈患者的免疫系統(tǒng)戰(zhàn)勝過(guò)病毒，體內(nèi)存在大量殘余抗體，它們對(duì)新冠病毒有特異殺傷作用。痊愈者獻(xiàn)血給同血型重癥患者，能幫助中和其體內(nèi)病毒，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。目前少量重癥病例實(shí)踐表明，這種療法收效甚好。
4) 疫苗
我們注射的肝炎疫苗、流感疫苗等，也屬于“免疫增強(qiáng)劑”。疫苗是最偉大的發(fā)明，沒(méi)有它人類很可能團(tuán)滅于某一次傳染病。
疫苗的原理是將不能增殖的抗原（如不含遺傳物質(zhì)的病毒外殼）注入人體，等待機(jī)體對(duì)其識(shí)別、應(yīng)答，待免疫反應(yīng)完成后，體內(nèi)儲(chǔ)備大量記憶淋巴細(xì)胞，下次碰到具備增殖能力的病毒，機(jī)體能快數(shù)倍做出反應(yīng)。
免疫力不僅與病毒、傳染病有關(guān)，還與衰老、腫瘤、慢性病有關(guān)，科學(xué)家也一直想要破解“一招提高整體免疫力”的奧秘，但現(xiàn)在還未到時(shí)候。
由于每個(gè)人對(duì)同一病原體的免疫響應(yīng)方式都不一樣，他人（或者動(dòng)物）經(jīng)驗(yàn)并不能直接指導(dǎo)自己，我們應(yīng)冷靜看待提升患病、老年人群免疫力的研究報(bào)道，此外面對(duì)鋪天蓋地的營(yíng)銷時(shí)，請(qǐng)記?。禾岣呓】等司C合免疫力是偽命題。
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