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長壽可以說是人類永恒的追求，古時候，帝王們尋仙訪道，不惜磕金丹磕到水銀中毒，只為了能長生不老。

到了現(xiàn)代，同樣是追求長壽，方法可就科學(xué)多了，什么運動啊，熱量限制啊，不僅從外在上看到效果，還能從分子機制層面來解釋它們?yōu)槭裁从行?。那么問題來了，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的可以延長壽命的方法不止一種，這些方法有沒有什么共同點？這些共同點又是不是能為我們帶來新的延長壽命的方法呢？

一項發(fā)表在《細胞·代謝》上的研究[1]給了我們答案。哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，許多延長壽命的方法都在應(yīng)用中有相似的基因表達變化。他們確定了與壽命延長相關(guān)的肝基因特征和途徑，利用這些特征，開發(fā)了一個應(yīng)用程序GENtervention，可以將基因表達變化和壽命延長之間的關(guān)聯(lián)可視化。

GENtervention網(wǎng)站截圖

有了這個程序，研究人員就可以根據(jù)一種方法引起的基因表達變化來判斷它能不能幫助延長壽命了。在這次的研究中，他們也嘗試找到了幾種可能能夠延長壽命的新方法。

研究人員選擇了好多種可以延長壽命的方法，包括阿卡波糖、17-α-雌二醇、雷帕霉素、熱量限制、蛋氨酸限制、生長激素受體敲除、Pit基因敲除，對小鼠進行了處理，然后取它們的肝臟組織進行RNA測序。

結(jié)果顯示，這些方法帶來的基因表達變化大部分是相似的，主要集中在線粒體蛋白基因、與藥物代謝有關(guān)的細胞色素P450、谷胱甘肽代謝、氧化磷酸化作用和三羧酸循環(huán)這幾種能量代謝、藥物代謝和抗氧化作用相關(guān)的基因上。不過，雄性小鼠和雌性小鼠之間存在性別的差異。

不同方法在男性和女性中對不同通路的相關(guān)基因表達的影響

在這些可以延長壽命的方法中，研究人員選了被研究較多的熱量限制、雷帕霉素和生長激素缺乏（生長激素受體敲除），將他們的結(jié)果和過去的23項研究相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)，熱量限制引起了419個基因的表達增加，370個基因的表達減少，雷帕霉素和生長激素缺乏則分別為127/100和894/879。

有意思的是，熱量限制和生長激素缺乏這兩種方法引起的基因表達變化有明顯的重疊，37%表達增加和26.3%表達減少的基因在它們中“共享”，但三人行，卻有一個雷帕霉素被“孤立”了，它引起的基因表達變化與另外兩種方法都沒有太多的重疊。

熱量限制（紅）、生長激素缺乏（綠）和雷帕霉素（藍）三個方法在基因表達增加和減少方面的重疊

不過，研究人員還是發(fā)現(xiàn)，一些與葡萄糖敏感性和固醇代謝有關(guān)的基因表達變化在三者間是高度一致的。這就說明，雖然雷帕霉素可能通過不同的方式對一些基因的表達水平產(chǎn)生影響，但是在分子通路和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)上，它和其他延長壽命的方法是有部分重疊的。

說了這么多，這些延長壽命的方法到底有什么共同點呢？經(jīng)過對每一種方法的仔細檢測，研究人員發(fā)現(xiàn)了166個表達增加的基因和134個表達減少的基因。

在表達增加的基因中，包括我們很熟悉的BRCA1，它是一種腫瘤抑制基因，與DNA的損傷修復(fù)有關(guān)，另外，它還可以激活NRF2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)，這也是延長壽命的作用機制之一。其他的還包括與H2S產(chǎn)生和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶有關(guān)的基因，這些都是在過去的研究中被證明與延長壽命有關(guān)的一些分子。

雖然不同的方法會引起不同的基因表達的變化，但是總的來說，它們覆蓋的分子信號通路大體上是相同的。